정성기 연세대학교 화학과 졸업 일리노이 대학 화학과 박사 예일 대학 연구원, 연구 교수, 텍사스 A&M 대학 조교수, 스미스 클라인 프렌치 연구소 수석 연구원, 포항공대 응용 생유기 연구소장 현재 포항공대 화학과 교수, 포항공대 기초과학 연구소장 장영태 포항공 대 화학과 졸업 포항공대 화학과 석사 포항공대 화학과 박사 번역서 『 페니실린을 찾아서 』

인산이노시톨

인산이노시톨

부모님과 가족들에게 고마움을 전합니다 .

머리말 미오이노시톨 (my o-Inos it ol) 은 포도당과 같은 분자식 (C6H1206) 을 가 지는 구조 이성질체로서, 1850 년 Scherer 에 의해 심장 근육으로부터 처 음 추출되 었고 1914 년 W iel and 등에 의 하여 최초로 합성되 었다 . 현대 유기 화학의 기준에서 본다면 이노시톨 자체는 분자의 크기나 모양에 서 빈약한 느낌을 줄 정도로 간단한 분자이다. 1930-1 %0년대에는 당 시 관심사였던 입체 화학 (s t ereoche mi s try)과 형태 (co nfo rma ti on) 연구의 대상으로 이노시톨에 대한 연구가 활발하게 수행되었고, 이에 대한 대 부분의 화학적 문제는 해결된 것으로 보였다 . 이노시톨 자체뿐만 아니라 1872 년 Pfe ff er 에 의해 처음 분리된 육인 산이노시톨 (my o-Inos it ol hexa kisp h osph ate , ph y tic ac i d) 은 식물의 씨앗 등에 높은 농도로 함유되 어 있으며, 인지 질 이 노시 톨(p hos p ho in os iti de) 온 모든 세포막의 구성 성분이기도 하다. 따라서 생물학자들과 식품 과학자들은 이노시톨의 유도체들을 인의 저장소, 성장 인자 또는 비타 민의 일종으로 생각해 왔다. 그러나 1980 년대 중반 인산이노시톨이 생 체내 신호 전달에 중요한 역할을 하는 2 차 전달 물질 (second messeng er ) 임이 밝혀지면서, 이노시톨의 화학적 생화학적 연구는 다시 활기를 띠 게 되었고 현재 분야를 넓혀가며 르네상스를 구가하고 있다. 사회를 구성하는 개체와 마찬가지로 세포들은 이웃 세포들과 끊임없

는 대화를 유지하고 있다. 세포 수준의 대화에서는 호르몬, 신경 전달 물질 및 분화 인자 (d iff eren ti a ti on fa c t or) 와 같은 화학적 신호들이 주로 이용된다 . 그런데, 대부분의 화학 신호들은 친수성 물질로 지질성의 세포막을 통과하지 못하기 때문에 외부 신호를 세포 내로 전해 주는 신 호 전달 (s ig nal tran sducti on ) 과정이 세포간 대화의 핵심 문제가 된다. 지 금까지 연구된 신호 전달 현상을 크게 보면 이온 통로(i on channel) , 단 백 질 티 로신 키 나제 (pro te in tyro sin e kina se, PTK) 및 GTP 결 합 단백 질 (G- 단백질)을 경유하는 방법 등 3 가지의 신호 전달 체계로 구분할 수 있다 1950 년대에 Rall 과 Su th erland(1971 년 노벨 의학상 수상)는 아드레날 린의 효과가 세포내의 고리인산아데노신 (cAMP) 생성과 연계되어 있음 울 발견하였고, 1970-1980 년대에는 Rodbell 과 G il man(1994 년 노벨 의 학상 공동 수상)이 세포 밖의 수용체와 세포내에서 cAMP 를 형성하는 아데닐레이트 시클라제 사이에 G- 단백질이 연결 고리 역할을 수행함 울 밝혀내어, cAMP 의 2 차 전달 물질로서의 역할이 정립되었다. Berr idg e 등은 1983 년 세로토닌 (5-h y drox ytryptarni ne, sero t on i n) 에 의 하여 곤충의 침샘 내의 칼슘 농도가 증가하는 현상에서 1,4,5- 삼인산 이노시톨〔 m y o-Inos it ol 1,4,5-tri sp h osp h ate , I (l ,4,5)P 니의 2 차 전달 물 질 역할을 밝혔다. 즉, 수용체에 접수된 신호는 G- 단백질을 통하여 포스포리 파제 C (ph osph o lip a se C, PLC) 활성 화로 이 어 지 고, 그 결과로 세포내에서는 IP3 과 디아실글리세롤 (d i ac y l gly c e rol, DAG) 이 형성된다. 생성된 IP3 은 칼슘 농도를 증가시키고, DAG 는 단백질 키나제 C(PKC) 룰 활성화시키는 2 차 전달 물질의 역할을 수행한다 . 세포내에서 생성 된 IP 려 동적 평형은 각종 키나제(kin ase) 와 포스파타제(p hos p ha ta se) 에 의하여 유지되는 것으로 보이나, 이 부분에 대한 정확한 이해는 아직 도 미흡하다. 특히 I(l , 4, 5)P3 이외의 다른 IPn 들의 생리 활성은 아직 분명히 규명되지 않은 상태이고, 일부 IP4 는 세포 외로부터의 칼슘 유

입 에 관여 한다는 제 안이 유력 시 되 고 있다 . IP4 수용체 가 GTPase acti va ti ng p ro t e i n ( GAP) 의 일종이라는 보고와 PLC-P 는 G_ 단백질에 의하여, PLC - y는 수용체 단백질 티로신 키나제에 의하여 각각 활성 화된다는 사실은 세 가지의 신흐 전달 체계 즉, 이온 통로, PTK 및 G - 단백질 경로 간에 상당한 신호 교차가 있음을 시사하고 있다. 다른 한편, 매우 빠른 속도로 진행되고 있는 세포의 신호 전달 현상 연구는 인체의 질병에 대한 이해와 치료제 개발에도 중요한 공헌을 할 것으로 보인다 . GTPase 효과를 가지는 ras 단백질(p 21) 의 돌연변이가 전체 암의 약 25 % 에서 발견되고 있으며, 수용체를 통하여 약리 효과 룰 나타내는 약 50% 의 약물들이 G- 단백질 경로에 관여하는 것으로 추정되고 있다. 따라서 신호 전달 체계의 이상에 기인하는 것으로 보 이는 각종 질병(암, 염증, 신경 질환)에 대한 새로운 치료법의 개발은 이 분야의 화학, 생화학적 연구와 더불어 보다 밝은 전망을 보이고 있다. 본 저서는 새로운 분야인 세포내 신호 전달 현상과 이에 관련된 생 유기화학에 관심을 가진 독자를 위하여 집필되었다. 이 책의 제 1 장에 서는 일반적인 신호 전달 현상과 2 차 전달 물질로서의 IP J의 역할 및 대사에 대해 기술하였다. 2 장에서는 이노시톨의 화학적 구조와 형태 해석을 다루었고, 3 장에서는 이노시톨을 화학적으로 다루는 방법과 특 성들을 기술하였다 . 4 장에서는 최근까지 보고된 인산이노시톨의 합성 경로를 정리하고, 새로운 합성 전략 등을 소개하였다. 5 장에서는 인산 이노시 톨 의 유도체와 유사체의 설계 및 합성을 기술하였다 . 6 장에서는 인산이노시톨과 생체내 수용체 간의 구조 활성 관계와 대표적인 대사 효소들의 억제제 연구에 관한 동향과 전망을 다루었다. 본 저서에서는 1996 년 중반까지의 주요 논문을 포함하도록 노력하였 댜 대학원생이나 이 분야 연구자들에게 새로운 연구 방향을 제시하는 데 도움이 된다면 필자들의 노력이 헛되지 않을 것으로 생각하며, 이 책의 발간을 도와준 대우재단에 감사드린다.

차례

제4장 인산이노시톨(IPn) 합성

약어표 1H: 1H-NMR 13C : 13C-NMR JI P : 31p _ NMR Ace : aceto n id e (iso p ro p ylide ne) Anal : elementa l analys i s BOM : benzy lo xy m eth yl Ben : benzy lide ne Bs : benzenesulfo n yl Bt : buty ryl Camp : camp ha nate . CAN : eeri e a mmoniu m nitrat e Carb : 1 -ph eny le th yl earbamate Crot : eroty l DAG : diae yl g l y e e rol DCC : I, 3-die y c l ohexy lc arbodii rnide DDQ : 2, 3 -die h loro -5 , 6 -dic ya no -1 , 4 -benzoq ui n o ne DMF : N, N -d ime th ylf o rm a mide • DMP : 2, 2 -d ime th o xy pro p an e DMSO : dim eth yls ulf ox id e DPPC : diph eny l p ho sph o ehlori da te EA : eth yl aeeta te EE : eth yl eth e r EI : electr on impa et mass spe e tr om etr y FAB : fas t - a to m bombardment mass spe e tr om etr y HRMS : high resouti on mass spe e tr om etr y Hex : eyc l ohex ylide ne I(l, 4, 5)P3 : ino sit ol (1, 4, 5) -trisph o sph a te

MC : meth y le ne chlori de MS : mass spe c tr om etr y Man : acety lm andelate Mnc : menth yl carbonate Mnt : menth o xy ac ety l Mp : meltin g po in t Or th : ort ho fo n nate PE : pet r ol eum eth e r PI : ph osph ati dy l ino sito l Pl(4, 5)P2 : pho sph ati dy l ino sit ol (4, 5)bis p h osph ate Piv : piva loy l (trim eth y la cety l) PLC : ph osph oli pa se C PMB : p -m eth o xy be nzyl Pro : pro p -1 -eny l SEM : (trim eth yls il y l ) eth o xy m eth yl Tar : tartrat e TBDMS : t -b uty ld im eth y ls il yl TBDPS : t -b uty ld i ph eny ls il yl TBPP : tet r ab enzy l pyro p h osph ate TEA : trieth yla m ine Tf : trifluo rometh a nesulf ony l TFA : trifluo roaceti c aci d THP : tet r ah y d rop yra ny l TIPS : 1, 1, 3, 3 -tetr a iso p ro p yld i sil o x anedi - 1 , 3 -yl Tr : trityl Ts :· p 一 tol uenesulph o ny I TSA : p -to l uenesulph o n ic a ci d XP : o -xy le ned i0x yp h osph ory l [a] : op tica l rota t i on

제 1 장 서론 1-l 신호 전달 살아 있는 모든 세포는 단세포 생물이건 인체의 세포건 상관없이 주 변 환경을 감지하고 변화에 대응할 필요가 있다. 세균과 같은 단세포 생물은 영양분이 존재하는 쪽으로 이동하며, 위험한 환경으로부터는 멀어지는 방향으로 비교적 단순하게 운동한다 . 고등 생물의 경우 주위 의 환경에 따라 근육 세포는 수축하고, 신경 세포는 전기적 자극을 전 달하며, 일부 세포들은 다른 세포에 대한 신호로서 단백질 분자를 분 비하기도 한다. 또 적절한 환경이 조성되거나 필요성이 있을 때는 급 속도의 세포 분열과 번식도 일어난다. 정상적인 생물체에서는 문자 그 대로 수천 가지의 화학적 신호들이 매우 복잡한 방법으로 교환되고 있 다. 만약 이러한 신호 전달 기능이 잘못 수행되면 개체 전체에 치명적 인 결과가 초래되기도 한다. 인체에 있어서의 암, 염증, 자가 면역 질 환 및 정신 질환 등을 그 예로 들 수 있다. 세포간의 정보 교환은 호르몬, 성장 인자(gr o wth fac to r ), 신경 전달 물질 (neuro tr ans mitt er) 둥의 화학적 신호나 신경 세포에서와 같이 주로

전기적 신호를 통하여 일어남이 알려져 있다(그림 1-1) 〔1). 친지질성의 스테로이드와 같은 호르몬 등은 인지질 이중막으로 구성된 세포막을 직접 통과해 세포 내의 수용체에 결합하여 활성을 나타낸다 . 한편 전 기적인 신호들은 세포막의 이온 통로(i on channel) 등의 개폐를 통해 신호를 전달한다 . 그러나 세포막을 통과할 수 없는 많은 친수성 신호 전달 물질들은 세포막에 자리잡고 있는 세포의 안테나격인 수용체를 통하여 받아들여진 후 세포 내로 신호를 간접적으로 전달하는 기작을 활성화시키는데 이것을 신호 전달(tr ansrnernbrane sig n allin g 또는 sig n al tran sducti on ) 이 라고 한다. 신호 전달계에 관여하는 수용체들은 기작에 따라 몇 가지로 분류될 수 있는데, 우선 수용체 자체가 이온의 흐름을 제어하는 이온 통로로 작용하는 경우가 있다 . 이 경우에는 세포질 내의 이온 농도를 변화시 킴으로써 효소 등의 활성을 조절하게 된다. 니코틴성 아세틸 콜린 수 용체는 리간드를 통한 이온 통로의 중요한 예이다. 이 수용체는 전기 뱀장어와 전기가오리의 발전 기관 부위에 많이 존재하며 가장 찰 연구 된 수용체 중 하나이다. 이 발전 부위의 세포막을 아세틸 콜린으로 처 리하면, 이온 통로가 열리면서 양이온의 유입으로 인한 탈분극 (de p o­ lar iza ti on ) 현상을 전기생리학적 방법으로 쉽게 측정할 수 있다. 이러 한 기작을 통하여, 화학적 신호인 아세틸 콜린은 전기적 신호로 바뀌 게 되며, 동시에 세포 내의 양이온 농도는 급격하게 증가한다. 탈분극 의 결과는 표적 세포가 신경 세포라면 연속적으로 전기 신호가 전달되 지만, 부신의 크로마핀 (chrom affi n) 세포인 경우에는 칼슘 유입을 통해 크로마핀 과립을 세포 외로 분비하거나 아드레날린을 방출하게 한다. 또 표적 세포가 근육 세포인 경우에는 각종의 근육 단백질을 활성화시 켜 근육의 수축을 유도한다. 두번째 형태는 수용체 스스로가 티로신 키나제의 활성을 가진 효소 로 작용하는 경우이다. 이러한 수용체는 세포막 속에 묻혀 있으면서

Hormones, I| N eurotr a nsmi tter s,

세포 밖으로는 1 차 신호 물질을 인지하고 결합하는 부위를 가지고, 세 포 안쪽에 효소의 활 성을 나타내는 활성 부위가 존재한다 . 효능약 (a go­ ni s t)이 세포 밖의 수용체 부분에 결합되면, 세포 내의 목표 단백질의 특정 티로신기에 인산화가 일어나는 것이다 . 이 신호 전달 기작은 많 은 성장 호르몬과 인슐린 등의 작용에 관여하는데@〕, 여기에는 크게 사이클린 (c y c li n) 의존성 키나제 경로와 M 사>(mit o g en-ac ti va t ed p ro t e in)

키나제 경로가 존재하는 것으로 알려져 있다. 외부 신호 전달에 의한 중요한 세포 내 반응 중 하나는 세포 분열안 데, 진핵 세포의 세포 분열 주기는 매우 정교하게 조절되고 있다 . 세 포 분열 주기는 Gl(ga p l), S(DNA 합성), G2(ga p 2 ), M( 유사분열) 등 의 4 개의 상(p hase) 을 통해 일어난다. Gl 상에서 세포는 주위 환경이 분열에 적합한 지를 판단하고 S 상에서 DNA 를 합성하며, G2 상에서는 세포 분열에 필요한 준비가 완료되었는지를 확인한 후 M 상에서 세포 가 두 개의 딸세포로 나누어진다. 세포 분열 주기가 진행되는 동안 각 종의 사이클린 의존성 키나제들이 차례로 활성화되어 4 개의 상에 개 입, 조절한다는 것은 알려져 있으나, 이들 키나제들의 활성을 조절하 는 기작은 아직도 활발히 연구되고 있다. 예를 들어, 사이클린의 조절 소단위의 합성과 파괴를 통한 조절, 키나제의 인산화 및 탈인산화를 통한 활성 조절, 그리고 사이클린 의존성 키나제와 직접적인 결합을 통해 분열을 억제하는 p21 , p2 7, p5 7 등의 억제 단백질들이 계속 발견 되고 있다. 한편, 생체내에는 세포 분열 주기가 정상적으로 진행되고 있는지를 점검하는 되먹이기(fe edback) 조절도 존재한다. 그중에서 핵 심 적 역 할을 수행 하는 것 이 종양 억 제 단백 질 (tumo r sup pre ssor pro te in ) 인 p 53 이댜 p53 단백질은 전사 인자(tr ansc ripti on fa c t or) 의 일종으로 DNA 가 상처를 입었을 때 활성화된다. 활성화된 p 53 은 사이클린 의존 성 키나제의 억제제인 p 21 의 생성을 촉진하여 세포 분열 주기를 중지 시키거나, 아폼토시스 (a p o pt os i s, 세포 예정사)를 유발한다. 인간 암의 약 Q% 정도에서 p 53 의 돌연변이, 파괴, 또는 p53 결합 단백질을 통 한 불활성화 동이 발견되고 있다. 한편, tamo x ifen 등의 항암제는 p5 3 을 활성화시켜 암세포의 아폼토시스를 유도하여 항암 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다〔 3 〕. 성장 인자에 의한 세포 분열을 촉진하는 신호는 사이클린 의존성 키 나제 경로뿐만 아니라 M 사》 키나제 경로를 통해서도 전달된다(그림

Phorbol G 『o wt h fac to r , TNF-a, IL-1, LPS

1-2). EGF(ep ide rmal grow th fa c t or) 는 수용체 티로신 키나제를 활성화 하여 중간체 단백질인 She 단백질을 인산화하며, 인산화된 She 는 Grb2(gr ow t h fac to r recep tor bin ding p ro t e in)의 SH2 영 역과 결합하게 된다 Shc/Grb2 복합체는 SOS 를 통해 Ras 로부터 GDP 를 유리시킨다.

자유 형태의 Ras 는 GTP 와 빠른 속도로 강한 결합을 이루어 활성화된 다 Ras/GTP 복합체는 Ra f - I 을 활성화시키고, 그 정보가 MAP 키나 제 경로를 따라 전달되며, 최종적으로 전사 인자인 c-My c, Jun , E1k_l 등을 활성화하여 DNA 생성을 촉진한다. 또한 Ras 는 대부분의 성장 인자로부터의 신호가 모이는 교차점 또는 스위치로서의 역할을 수행한다 인체 암의 약 30% 에서 돌연변이된 Ras 단백질이 관찰되고 있다〔 4,5,6). 세번째로는 많은 친수성 신호 전달 물질들이 수용체를 통하여 세포 내에 새로운 2 차 전달 물질을 만들어내는 세포 내 효과 인자 단백질 (eff ec to r ) 효소와 연결되는 방식으로 작용한다. 우선 의부의 신호가 수 용체 에 결합하면, GTP 결 합단백 질 (GTP bin d ing pro te i n , G-단 백 질 ) 이 수용체에 의해 활성화된다 . G_ 단백질은 세 개의 다른 소단위체인 a., p, Y 로 이루어져 있는데, 일단 활성화가 되면 a 에 붙어 있던 GDP 가 GTP 로 치환되면서, pY 단위체가 활성화된 a. -GTP 로부터 분리된 댜 유리된 이 a_GTP 는 효과 안자 단백질로 작용하는 아데닐레이트 시클라제, 구아닐레이트 시클라제, 포스포리파제 등을 활성화하여 이 른바 2 차 전달 물질을 생성시킨다. 대사 분비, 세포의 성장 및 근육의 수축, 이완 등의 많은 세포 활동이 이러한 2 차 전달 물질에 의해 조절 된다. 현재까지 알려진 2 차 전달 물질로는 adenosin e 3', 5' -cyc l i c monop ho sp ha te ( cAMP), gu anosin e 3', 5' -c y cl i c monop ho sp h ate (cGMP), diac y lg l y c e rol (DAG), my o -inos it ol (l, 4, 5) -tr isp h o sph a te ( I(l , 4,5)P3 〕와 Caz+ 등이 있다 . 신경 전달 물질인 아드레날린이 간이나 근육에 저장된 글리코겐의 분해를 촉진시킨다는 것은 Su th erland 에 의해 밝혀졌다〔 7). 일단 아드 레날린에 의해서 수용체가 활성화되면 G_ 단백질울 거쳐 아데닐레이트 시클라제가 활성화되어 2 차 전달 물질인 cAMP 를 세포 내에 생성시킨 댜 cAMP 는 cAMP 의존성 단백질 키나제 (PKA) 를 활성화하여 연속적

표 1 cAMP 를 경유하여 신호 를 전달하는 1 차 전달 물질들 1 차 전달 물질 표적 세포 생리 효과 글루카곤 간 글리코겐 분해, 당 생성 아드레날린 지방 (~1 수용체) 지방 분해, 지방산 생성 억제 아드레날린 심장 (~1 수용체) 심장 박동, 수축력 증가 바소프레신 신장 (V2 수용체) 나트륨/물 재흡수 루트로핀 (Lutr op in) 난소 프로게스테론 합성 ACTH 부신 피질 당코르티코이드 합성 갑상선 자극 호르몬 갑상선 갑상선 호르몬 합성 부갑상선 호르몬 뼈 뼈 재흡수

으로 포스포릴라제 키나제의 활성화를 통해 포스포릴라제 a( 활성 형태) 를 생성한다. 포스포릴라제 a 는 글리코겐을 1 ―인산포도당(g lucose-1- p hos p ha t e) 으로 변환시킨다. P K.A는 칼슘 이온에 의해서도 활성이 높 아지며, Ra f -1 을 인산화하여 Ras 신호 경로를 차단하는 작용도 나타 낸다 따라서 Ras 를 통한 MAP 키나제 경로와 cAMP 경로 사이의 접 합은 R af -1 을 통해 일어나는 것이다 . 호르몬이나 신경 전달 물질 등 의 다양한 1 차 전달 물질들이 cAMP 를 2 차 전달 물질로 활용하고 있음 이 밝혀져 있다(1). 그러 나, cAMP 의 2 차 전달 물질 역 할을 발견한 Su th erland 가 아드레 날린에 의한 글리코겐 분해 실험을 개의 간 대신에 쥐의 간을 이용하여 수행하였더라면, cAMP 의 역할을 알아내지 못하였을 것이다. 왜냐하 면, 쥐의 간세포에는 B 一수용체는 존재하지 않고, a! ＿수용체만이 존 재하는데도 아드레날린이 글리코겐의 분해롤 촉진하기 때문이다. 그 기 작은 cAMP 와는 무관하게 인산이노시톨이 2 차 전달 물질로 작용하여 세포 내 칼슘 농도를 증가시켜 글리코겐 분해에 필요한 효소들을 활성 화시키는 것으로 밝혀졌다. 현재 많은 수의 1 차 전달 물질들이 인산이

표 2 이노시톨 인지질 가수 분해를 통하여 신호를 전달하는 1 차 전달 물질들 1 차 전달 물질 표적 세포 생리 효과 아드레날린 간 (al 수용체) 글리코겐 분해바소프레신 간 (Vl 수용체) 글리코겐 분해 ATP 간 (P2 수용체) 글리코겐 분해 아세틸콜린 외분비 췌장 (Ml /M 3 수용체) 분비 아세틸콜린 평활근 (M3 수용체) 수축 트롬빈 혈소판 응집 PDGF 섬유아세포 세포증식

노시톨울 2 차 전달 물질로 활용하고 있는 것으로 나타나고 있다〔1). 최근에 들어서는 인지질 이노시톨인 포스파티딜 3,4,5- 삼인산이노 시톨〔P I(3, 4, 5)P 니 역시 가능한 2 차 전달 물질로 주목받고 있으며 [8] , NAD 적 대 사 물질 인 cyc l i c adenosin e dip h osp h ate rib o se (cADP - ribo se) 역시 Ca” 에 관여하는 2 차 전달 물질일 가능성이 거론되고 있 다〔이 또 s phing o lipi d 의 대사 물질인 sph ingo sin e 1- p hos p ha t e 는 특정 mit og en 의 2 차 전달 물질일 것으로 추측되고 있다 (10). 1- 2 1( 1, 4, 5)P3 [m y o - In 函 m 口, 4, 5 -tr i s p hos ph 떠이 미오이노시톨은 포도당과 같은 분자식을 가진 당의 일종으로서 1850 년 경 Scherer 에 의 해 처 음으로 천연물로부터 분리 되 었다 (11) . 1975 년 Mi chell 은 수용체 조절에 의한 이노시톨 인지질의 가수 분해가 세포 내 칼슘 이온 농도 변화와 직접적인 연관이 있음을 보여주었다(1 2 〕. 1983 년 Berr idg e 등은 포스파티딜 4, 5- 이인산이노시톨〔 PI(4, 5)P2) 이 G- 단백질의 조절을 받는 포스포리파제 C(PLC) 에 의해 가수 분해되

어 두 종류의 2 차 전달 물질인 디아실글리세롤과 1 (1 ,4,5)P J을 생성하 며, 이때 생성된 1 (1 ,4,5)P 떠 세포 내의 칼슘 농도를 증가시키는 것으 로 보고하였다(그림 1-3) 〔 l 이 . 한편, Nis h iz u ka 등은 디아실글리세롤이 당시 관심의 초점이 모아지고 있던 단백질 키나제 C 를 활성화시키는 별도의 2 차 전달 물질임을 밝혔다 [14 〕 · 칼슘은 근육 세포의 경우 근수축에 중요한 역할을 한다는 것이 오래 전부터 알려져 있었다. 최근에 와서는 세포 내의 많은 단백질의 인산 화가 칼슘 농도 변화에 의해 유도되며, 칼슘의 분비는 많은 효능약의 일차적인 반응임이 밝혀졌다. 세포질 내의 칼슘 농도는 크게 두 가지 다른 기작에 의해 조절된다. 첫째는 효능약의 작용에 의해 세포막의 전위가 달라져서 세포막에 존재하는 전위의존성 칼슘 통로가 열리는 것이다 . 세포 내의 칼슘은 대부분 막이나 단백질에 결합되어 있어서, 자 유로운 이온 농도는 매우 낮은 상태를 유지한다. 그래서 이온 통로가

IP5&.II P6 IiP 2/ \/ 1(4,5)PAC2c ti vaa ti on2 s o\f

열렸을 때 세포 안팎의 농도 기울기에 의해 칼슘 이온이 유입되어 세 포질내의 칼슘 이온 농도가 증가하는 것이다 . 둘째로는 다른 종류의 효능약에 의해 세포질 내의 칼슘 저장소로부터 칼슘이 분비되어 칼슘 의존성 효소들을 활성화하는 것이다. 칼슘에 의한 세포 내 반응은 효 능약의 종류뿐만 아니라 세포의 종류에 따라서도 차이룰 나타낸다. I (l ,4,5)P J이 외부의 신호에 의해 세포 내의 칼슘을 분비하는 2 차 전 달 물질로 작용한다는 발견은 신호 전달계의 새로운 장을 열었다고 할 만하다 이로 인해 이노시톨 화학과 생화학은 르네상스를 맞이하였 고, 현재까지도 생화학 분야에서 인산이노시톨 분야는 가장 많은 논문 인용수를 자랑하는 뜨거운 연구 분야가 되었다. 그러나 아직도 IP3 의 복잡한 대사 경로들은 연구중에 있으며, 그 대사 물질 중에서 새로운 활성을 가진 구조들이 속속 밝혀지고 있다. 1 -3 이노시톨의 생합성 사람의 경우 필요한 이노시톨의 대부분은 음식물을 통해서 섭취된 다 그래서 한동안은 이노시톨이 비타민의 일종으로 간주되기도 하였 댜 소량의 이노시톨만이 생체내에서 합성되는데 식물이나 다른 동물 에서도 이러한 기작이 존재하는 것으로 알려져 있다. D-gl u cose-6- p hos ph a t e 에 L -m y o -inos it ol -1 -ph osph a te s y n th ase 가 작용하여 이 성 질체화 반응을 통해 L-l (l )P(D-1(3)P) 를 만든다. 이 효소는 효모 및 포유 동물의 고환 및 뇌에서 분리 정제되었고, 이 반응의 경로는 그림 1-4 에 나타내었다[1 5 〕． 재미있게도, D- g lucose-6- p hos p ha t e 의 티오 인산 유사체는 이 효소의 기질로 사용되지 못하여 이노시톨로 전환되 지 않았다 [16 〕· 이렇게 생성된 L- I( l)P 에 이노시톨 모노포스파타제가 작용하여 이

H~v~PO 운 O。H

노시톨이 만들어지는 것이다. 이 모노포스파타제는 인지질 이노시톨의 순환에서 중요한 역할을 담당하는데 그것은 이 효소가 I (l )P 의 두 이 성질체, 죽 생합성으로 생성된 L-l (l )P 뿐만 아니라 PIP 려 가수 분해 로 생긴 IP 려 대사 물질인 D-l (l )P 도 기질로 사용하기 때문이다. 이 효소는 또한 D 와 L- I( 4)P 와 I(5) P 등도 탈인산화시킨다는 것이 밝혀 졌다 이노시톨 모노포스파타제는 뇌에서 분리 정제되었고, X 선 결정 구조도 밝혀졌다(1 7) . 한편 리튬 이온은 이 효소를 저해한다. 리튬이 투여된 쥐의 뇌에서 유리된 이노시톨의 함량이 저하됨이 알려져 있으며 리튬 약이 조울증 치료에 효과를 나타내고 있으므로, 이 치료 기작은 이노시톨의 모노포 스파타제의 작용 저하에 의한 것으로 유추되고 있다. 음식물로 섭취한 이노시톨은 혈액 -뇌 장벽 (Blood Brai n Ba rrier , BBB) 을 통과해서 뇌로 들어갈 수가 없기 때문에 D- g lucose-6- p hos p ha t e 를 거치는 생합성 과정이 중요한 역할을 담당할 것으로 생각된다. 이 경우 생성된 L-

I(l) P 의 탈인산화 반응에 촉매해야 할 모노포스파타제의 작용이 저해 되면 자유 이노시톨이 생성될 수가 없어서 이노시톨 인지질의 합성이 중단된다. 한편 리튬에 의한 방해 작용은 드물게도 무경쟁 방해 (uncom p e titi ve i nh i b iti on) 의 기작에 의한 것으로 알려졌다(1 8). 죽, 리튬 이온은 인산 화된 효소의 분해에 해당하는 두번째 반응 단계를 방해하는 것으로 생 각된다. 결정 구조와 함께 광범위한 의약화학적 연구로 보다 나은 저 해제의 합리적인 구상이 이루어지고 있으므로 머지않아 새로운 항조울 제가 개발될 가능성이 높다 . 현재까지 합성된 모노포스타제 저해제들 의 합성은 뒤에서 다시 다룬다 (6-2 참조). 1-4 이노시톨 인지질 동물 세포에서 이노시톨을 포함한 인지질은 전체 인지질의 10% 에도 미치지 않는다 . 그중에서도 PI 가 가장 많으며 (90% 이상), 대부분은 소 포체 (endop la sm ic r eti cu lum) 에 위 치 하고 있다. P I( 4)P 와 PI( 4, 5 )P 2 는 PI 에 비해 적은 양만을 차지하고 있으며 세포막의 안쪽 부분에 위치한다 . PI 는 특정 효소 (PI-4--: kin ase) 에 의해 인산화되어 P I( 4)P 가 되고, 다 시 다른 효소 PIP-5- kin ase 에 의해 신호 전달에 중요한 지질인 PI( 4, 5)P 카 생성된다. 수용체의 활성화에 수반된 G- 단백질의 변화는 포스 포리파제 C 를 활성화하여, 그 기질인 PIP2 의 가수 분해를 통해 IP J와 DAG 를 생성시킨댜 이 두 분자는 별도의 2 차 전달 물질로서 작용하 는데, 친수성인 IP J는 세포질로 확산되어 소포체의 칼슘 통로 수용체 를 활성화시키고, 세포 내 저장소로부터 칼슘을 방출시킨다. 신호 전달 경로가 잘 알려진 IPJ 경로와는 별도로, 3 번 위치가 인산 화된 새로운 인지질에 관한 분야가 최근 밝혀지고 있다. PI( 3) P, PI(3,

4)Pi., PI( 3, 4,S)PJ 등이 여기에 해당하는데, 한동안 그 생성 원천이 무 엇인가에 대해 논란이 있었지만(1 9), 지금은 활성화된 세포에서 PI( 4, 5)P2 에 특정 3- 키나제가 작용하여 P I( 3,4,5)P J가 형성되는 기작이 받아 들여지고 있다〔 20) . P I( 3)P 와 P I( 3,4)P2 는 앞에서 만들어진 PI(3,4,5)P4 에 포스파타제가 작용하여 생성된 것으로 추정된다 . 이러한 3- 인산기 를 가진 인지 질들은 PI(4, 5)P2 와는 달리 PLC 의 기 질로 작용하지 않 아, 인산이노시톨울 신호 전달 물질로 생성하지는 않는다. 최근에는 PI-3- ki nase 에 의해 생성된 인지질들이 PH(pl e ckstr in homolog y) 영역 과 결합하여 ARF 또는 Akt(pro te i n kina se B, PKB) 의 활성화에 중요한 역할을 담당한다는 사실이 밝혀져, 이들 3 번 인산 인지질들이 각종 성 장 호르몬이나 인슐린 동의 신호 전달에 핵심적인 역할을 담당한다는 증거들이 속속 나오고 있다 @1). 1-5 IP3 대사 2 차 전달 물질이 일단 세포 내에서 분비되어 신호를 전달하고 세포 를 활성화시킨 후에는 효율적으로 비활성화되어야 수용체가 정상 상 태로 되돌아가서 다음 신호에 대비할 수 있게 된다. 그러나 어떤 경우 에는 변화된 대사 물질이 또다른 경로의 신호 물질로 작용할 수도 있 댜 IP 려 대사 경로에 대한 대략적인 요약을 그림 1-5 에 나타내었다 [22 ,23, 24] • PLC 에 의한 PIP 려 가수 분해는 단순하지만은 않다. PIP2 에 물 분자 가 친핵체로 공격하면 IP3 와 DAG 가 생성되지만, 트롬빈으로 활성화된 혈소판의 경우에는 이노시톨의 2 번 수산기가 가수 분해 자리를 공격하 여 cl (l ,2)P(4,5)P2 가 형성된다〔 25). 그래서 초기 연구에서는 이 고리형 인산이노시톨 자체가 ~} 전달 물질일 것으로 추정되기도 하였으나, 칼

D-1(1, 4,5- )P3 D-1(1,l 4)P 2 D-1l(4) P

슘 분비 와의 관련성을 조사해 본 결과 1( 1, 4, 5)P3 의 활성 이 중요함이 증명되었다〔 26 〕. 2 차 전달 물질로서 1 (1 ,4,5)P3 의 역할은 현재로서는 잘 정립되어 있 다고 할 수 있다. IP 려 대사에는 크게 두 가지 주요 경로가 발견되었 댜 첫번째는 IP 폐 5- 포스파타제가 작용하여, 1 (1 ,4)P2 로 바뀜으로서 진행되는 경로이다 . 이 효소는 가용성인 세포질형과 막결합형이 모두 존재하는데, 사람의 혈소판인 경우 두 가지 형태가 모두 존재한다. 그 생성물인 1 (1 , 4)P2 가 DNA 중합 효소의 활성화〔力〕와 6- p ho sp ho fr uc to - 1- kinase 의 활성 조절〔 28 〕, 그리고 c yt oskele t al-ac ti n 의 증가〔 29 〕 등에 관여한다는 보고가 있기는 하지만, 5_ 포스파타제의 가장 중요한 역할 은 칼슘 분비 작용의 종결인 것으로 생각된다. 1( 1,4)P2 는 계속 대사되 어 I( l) P 나 l( 4)P 를 거쳐 이노시톨로 돌아가서 다시 인지질의 순환 경

로에 이용된다 . IPJ 대사의 또다른 경로는 3- 키나제에 의한 인산화를 통해 I{l ,3 ,4, 5)P 가 형성되는 것이다 . 이 효소는 1986 년에 처음 발견되어 〔 3 이 분리 정제되었고〔 31,32 〕 유전자의 배열 결정과 클론화도 이루어졌다〔 33,34). I {l ,3,4,5)P 가 !PJ의 대사 물질일 뿐만 아니라 그 자체가 2 차 전달 물 질일 가능성에 대해서 오랫공안 논쟁이 있어왔다 . 이러한 논쟁은 IP4 분자가 세포 밖의 칼슘울 세포막을 통해 세포 내로 유입하는 데 관여 한다는 주장〔 3 회과 IP4 가 IPJ 수용체에 작용한다는 주장으로 대별되는 데〔 36), 아직도 명확한 결론은 내려져 있지 않다. IP 려 기능이 무엇이건 간에, IP4 는 !PJ에 작용하는 것과 같은 포스파 타제에 의해 탈인산화되는 것으로 보인다. 그러나, 이 효소에도 가용 성형과 막결합형이 있으며, 전자에는 다시 하나 이상의 아종류가 존재 하여 상황이 복잡하다〔 37 〕． 막결합형과 가용성형 중 제 1 형인 효소는 따와 IP4 모두에 작용하나 IP 예 친화성이 더 큰 반면, 제 2 형 효소는 IP폐 는 거의 작용하지 않는댜 여기서 만들어지는 생성물인 I(l,3 ,4)PJ 역시 세포 내의 칼슘 농도를 조절하는 데 관여하는 것으로 제안되었으 나〔 3 이, 아직 명확하지는 않다〔 39). I{ l,3,4)P J의 대사는 조직의 종류에 따라 차이를 보이는데, 포스파타제가 작용하여 I(l , 3)P2 와(또는) !{3, 4)P2 가 만들어졌다가 각각 I (l )P 와 I(3)P 를 거쳐 이노시톨로 되돌아 간다 . 한편, I(1, 3, 4, 5)P4 는 어떤 세포에서는 5_ 포스파타제에 의해 다시 I {l ,4,5)P J로 되돌아갈 수도 있다〔 40 〕. 그러나 이 효소는 IPs 나 IP6 에 대 해 I {l ,3,4,5)P4 보다 더 큰 친화성을 가지므로, 그 자연상의 기질은 IPs 나 IP6 일 것으로 추정된다〔 41). I (l ,3,4)P 는 5/6 국기나제에 의해 인산화되어 I {l ,3,4,5)P4 나 I{l,3 ,4, 6)P 를 형성하기도 하는데〔 4 2, 43), I (l ,3,4,6)P4 는 I {l ,4,5)P J보다 약하 기는 하지만 뚜렷한 칼슘 분비 효과를 가지고 있다〔 44, 45). 동물 세포

에서 1 (1 ,3,4,5)P4 는 5/6- 키나제에 의해 인산화되어 1 (1 ,3,4,5,6)Ps 를 만들기도 하는데, 생성된 IPs 는 IP6 와 광학 이성질체 관계의 1(1 , 4,5, 6)P4 과 1( 3,4,5,6)P4 로 대사된다. 이러한 다인산이노시톨들은 식물이나 조류의 적혈구에서 다량 존재하고, 그 작용은 인산 저장소 또는 헤모 글로빈에 대한 산소의 친화도를 조절하는 것으로 알려져 있었다〔 46 〕. 이들 다인산이노시톨들이 동물 세포에 존재한다는 것과, 이 분자들이 세포 내 또는 세포 외의 신호 물질로 작용한다는 사실은, 비록 이들이 직접적으로 신호 전달계에 관여하는 것이 아닐지는 모르지만, 새로운 연구 분야로서의 가능성을 가지고 있다고 할 수 있겠다. 포유 동물에서와는 달리 효모에서는 1(1 ,4,5)P3 에 대해 포스파타제가 작용하지는 않고, 키나제에 의해 인산화되어 IP4 를 거쳐 IPs 나 IP6 로 진 행됨이 관찰되었다. 그런데, 이때 일차적으로 생성되는 IP4 는 1(1 , 3,4, 5)P 가 아닌 I(1,4,5,6)P4 로서 효모에서는 IP 려 대사에 I(1 , 4,5)P3 6- 키 나제가 주로 작용한다는 사실이 밝혀졌다〔 47 〕 . IPs 나 IP6 등의 다인산이노시톨의 역할이 아직 분명하게 규명되어 있 는 것은 아니지만, 식물의 씨앗 등에 다량 함유되어 있다는 사실로부터 이들 다인산이노시톨들이 생체의 안정성을 유지하는 데 관여하리라는 가설은 오래 전부터 제기되어 왔다. 이러한 기작의 한 가지 설명은 생 체에 해로운 라디칼 반응을 억제하는 효과를 나타낸다는 것인데, 실제 로 IP6(ph y t ic ac i d) 는 3 가 철 이온을 촉매로 하여 일어나는 히드록시 라 디칼의 생성을 억제한다〔 48 〕. 이것은 촉매로 작용하는 3 가 철 이온과 IP 려 강한 결합에 기인하는 것으로 생각된다. 이러한 결합에는 IP6 의 6 개의 인산기 중 1, 2, 3 번 인산기 주머니가 중요한 역할을 담당한다는 증거가 있다 (4-4-2 참조)〔 49 〕． 최근에 알려진 또다른 재미있는 사실 은 IP6 가 인산화의 마지막 생성물이 아니라 피로인산 형태를 가지는 IP 려나 IP, 도 존재한다는 간접적인 증거가 보고된 것이다〔 50 〕． 그 정확 한 구조나 활성에 대해서는 아직도 밝혀야 할 부분이 많이 남아 있다.

l-6 IP3 수용체 JP3 수용체는 리 간드인 IP3 와 결합하면 칼슘의 출입 을 활성 화하는 이 온 통로로서, 세포 내 소포체에 위치하고 있음이 많은 연구 결과 정립 되었다 !PJ 수용체는 JP3 작용의 중요성이 밝혀지기 이전인 1979 년 생 쥐 (mouse) 의 소뇌로부터 처음 분리되었다 (51) . 당시에는 P400 이라고 불리었던 이 단백질은 푸르키니에 (Pur ki nj e) 세포가 결여된 변종 생쥐 의 뇌에서는 거의 나타나지 않았고 정상적인 생쥐에서만 관찰되었다 . 1988 년에 Sny de r 등은 쥐 (ra t)의 소뇌에서 정제한 !PJ 결합 단백질이 %0 kD 의 분자량을 가지며, IP 폐 대한 강한 결합 (~=lOOnM) 을 나타 냄을 보고하였다〔 52). 같은 해 Miko sh iba 등은 생쥐의 소뇌에서 푸르 키니에 세포에 풍부한 P400(Purki nj e cell en rich ed pro te in ) 단백질을 정 제하였고〔 5 미, 분자량 250kD 인 이 단백질이 앞서 분리된 !PJ 결합 단 백질과 면역학적으로 동일한 단백질임을 증명하였다〔 54). 또 전자 현 미경 사진을 통한 관찰 결과 수용체는 4 개의 동일한 소단위체의 사량 체를 이루고 있으며, 사각형 모양을 이룬 수용체 단면의 한 변 길이는 약 25nm 에 달했다. 한편 같은 생쥐의 소뇌로부터 수용체의 cDNA 클 론을 통해서 얻은 단백질은 2, 749 개의 아미노산으로 이루어져 있으며, 여 기서 유추된 분자량은 313kD 에 이르렀다〔 55). 이후 쥐 , 초파리, 사람으로부터도 cDNA 클론이 이루어졌는데 이전 에 알려진 생쥐의 배열과 상당한 유사성을 가짐으로써, JP3 수용체는 종에 관계 없이 상당 부분 보존되어 왔음을 알 수 있다. 동종 사량체 인 수용체의 각 소단위에 IP3 가 한 분자씩 결합하며, 결합 부위는 N_ 말단에 위치한다 IP 려 결합 부위에는 (+）전하를 띠는 Arg, Ly s 이 풍부하고, C- 말단에는 6 개 내지 8 개의 막 통과 부위가 존재하는 것 같다 수용체는 뇌에서 많이 발견되었지만, 정소, 동맥의 평활근, 자 궁, 난소 및 소장의 평활근에도 존재한다 . 세포 내의 위치로는 주로

활면 소포체 (smooth endop la sm ic reti cu lum) 에 존재 하지 만, 조면 소포체 (roug h endop la sm ic re ti culum) 나 핵막 외부에도 존재한다. 골격근이나 심장 근육의 근소포체에 존재하는 리아노딘 (r y anod i ne) 수용체와는 1 차 구조가 부분적으로 유사하지만, 세포막의 칼슘 통로와는 구조적 유사 점이 없다 . ATP 결합 자리도 당량만큼 가지고 있으며, ATP 의 존재 하에서 칼슘 분비는 증가된다. 또, cAMP 의존성 단백질 키나제에 의 해서 수용체 특정 위치에 있는 두 개의 세린 자리에 인산화가 일어나 서 칼슘 이온 방출을 조절한다. 한편 칼슘 이온 자체도 이 수용체에 결합할 수 있고 칼슘 방출에 영향을 미치지만 정확한 기작은 아직 알 려 져 있지 않다〔 56). mRNA 의 alte r nati ve s pli c i n g에 의해 수용체의 여러 가지 변이체들이 존재하는데, 처음에 알려졌던 쥐 뇌에서 분리된 것은 제 1 형에 해당한 다 제 2 형도 쥐의 뇌에서 분리되었는데, 1 형과 68-69% 정도 동일한 배열을 가지면서, IP 폐 대한 친화성은 1 형보다 크고 아미노산 잔기는 48 개가 짧다. 제 3 형은 1 형, 2 형과 각각 62% 와 65% 의 동일률을 가지고 신장과 소화관, 뇌 등에서 발현되 며 IP3 뿐만 아니 라 I(l , 3, 4, 5)P4 와 IP6 에도 결합한다. 쥐의 태반에서 얻어진 제 4 형은 부분적인 배열만이 보 고되어 있다. 현재까지는 모두 4 형까지 알려져 있는데, 이것은 단지 발견의 시작에 불과할지도 모른다〔 5 기 . 참고문헌 印 Hardi e, D. G., Bio c hemi ca l Messeng er . Hormones, neurotr an smi tter s and gro wth f ac to r s, Champ m an & Hall, London, 1991. 띠 Takemoto , D. J.; Cun nick , J. M. Cell Sig n all ing 1990, 2, 99 -104. [3] D raetta , G.; Paga n o, M. Ann. Rep . M ed. Chem. 1996, 3 1, 241-248.

印 Ay ra l-Kalousti an , S.; S kotn i c k i, J . S. Ann. Rep. M ed. Chem. 1996, 31, 171 -180. (5) Ste i n , B.; A nderson, D. Ann. Rep. Med. Chem. 19%, 31, 289-298. [6) Avruch, J.; Zhang , X. F.; Ky riakis, J. M. Trends Bio c hem. Sci . 19'J4, 19, 279-283. (7) Suth e rland, E. W . Sc ien ce 1972, 177, 401 -4 08. (8) Hemmung s, B. A. Sc ien ce 1997, 275, 628-630. (9] B err idg e, M. J. Natu r e 函, 365, 388 -3 89. U 이 Ol ive ra, A.; Sp ieg e l , S. Natu r e tm, 365, 557-560. ( 11 ) Scherer, J. Ju stu s Lieb ig s Ann. Chem. 1850, 73, 322-32 8. (1익 Mich ell, R. H. Bio c him . Bio p h ys . Acta 1975, 425, 81 -1 47. (13 ) Str eb , H.; I rvin e , R. F.; B err idg e, M. J.; S chulz, I. Natu r e 1983, 306, 67 - 69. [H ] N i sh i zu ka, Y. Natu r e 1984, 308, 693-698. 問 Wong , Y. H. ; Sherman, W. R. J. Bio l . Chem. 1985, 260, 11083 -11()C J(). [16) Baker, G. R.; Bil lington , D. C.; G a ni, D. Bio o rg. Med. Chem. Lett . 19'Jl, ], 17- 2 0. U 기 Bone, R.; Sp ring er , J. P.; At ac k, J. R. Proc. Natl. Acad. Sc i., USA tm, 89, 10031-1 0035. [18] Shute , J. K.; Bak 따 R.; B il li n 앙叫 D. C.; G 타 D. J. Chem. Soc., 먀 m Commun. 1988, 626-6 28. U 이 Irvin e , R. F. Curr. Op in. Cell. B io l . 國 , 4, 212 -2 19. @]P arker, P. J. ; Wate r f ield , M. D. Cell Growt h Di ffer. 函, 3, 747 -752. (21) Hemmung s, B. A. Sc ien ce 1997, 275, 1899. [22 )Shears, S. B. Bio c hem. J. 1989, 260, 313 -3 24. [23 )Shears, S. B., Advances in Second Messeng er and Phosph op r ote i n Research (Ed. Putn e y, Jr. , J. W. ) . Raven, New York, tm, pp 63 -9 2. [24 )M aje r us, P. W. Annu. Rev. Bio c hem. tm, 61, 225 -2 50.

〔칙 Ishi i, H.; Connolly, T. M.; Bross, T. E.; Maje r us, P. W. Proc. N atl. Acad. Sc i., USA 1986, 83, 63CJ 7- 6401. [26 ) Wi lc ocks, A. L.; Str upish , J.; Irvin e , R. F.; Nahorski , S. R. Bio c hem. J. 1989, 257, 2CJ 7 -3 00. [27 ) Sy lv ia , V.; Curtin, G.; Norman, J.; Ste c , J.; Busbee, D. Cell 1988, 54, 651-658. (28) Mayr , G. W. Bio c hem J. 1989, 259, 463 -4 70. (29] H uang , C. ; Lia n g, N. C. Cell Bio l . Int. 파, 18, 7CJ 7 -8 04. 圓 Irvin e, R. F.; Letc h er, A. J.; Heslop , J. P.; Berr idg e, M. J. Natu r e 1986, 320, 631 -634. [31 )J oh anson, R. A.; Hansen, C. A.; Wi lliam son, J. R. J. Bio l . Chem. 1988, 263, 7465 -7 471. 〔 3 익 Lee, S. Y.; Sim , S. S.; Kim, J. W.; Moon, K. H.; Kim, J. H.; Rhee, S. G. J. Bio l . Chem. 19 책 265, 9434-9440. 固 Choi, K. Y.; Kim, H. K.; Lee, S. Y.; Moon, K. H.; Sim , S. S.; Kim, J. W.; Chung, H. K.; Rhee, S. G. Scie n ce mo, 248, 64-66. @]T akazawa, K.; Vandekerck, J.; Dumont, J. E.; Erneux, C. Bio c hem. J. mo, 272, lITT-1 12. 固 Irvin e , R. F., Advances in Second Messeng e r and Phosph op r ote i n Research(Ed. Putn e y, Jr., J. W .). Raven, New York, 1992, pp 161-185. 〔 3 이 Wi lc ox, R. A.; Cha lliss, R. A. J.; Baud in, G.; Vasella, A.; Pott er , B. V. L.; Nahorski , S. R. Bio c hem J. 函, 294, 191 -1 94. 詞 Erneux, C.; Lemos, M.; Verj an s, B.; Vanderhaeg he n, P.; Delvaux, A.; Dumont, J. E. Eur. J. Bio c hem. 1989, 181, 317-322. 璃〕 Irvin e, R. F.; Letc h er, A. J.; Lander, D. J.; Berr idg e, M. J. Bio c hem. J. 1986, 240, 301-30 4. [39 ] S tru한 sh, J.; C 。 oke, A. M.; Pott er , B. V. L.; Gig g, R.; Nabors 뵤 s. R.

Bio c hem. J. 1988, 253, 901 -9 05. (40) Hoer, A.; Hoer, D.; O berdis s e, E. Bio c hem. J. 1990, 270, 715- 7 19. 回 Nog imo ri , K.; Hug he s, P. J .; G lennon, M. C.; Hodg so n, M. E.; Putn e y, Jr., J. W.; Shears, S. B. J. Bio l . Chem. J.9CJ1 , 266, 16499-16506. [42 ] Shears, S. B.; Pa rry, J. 止 Tang , E. K. Y.; Irvin e , R. F.; M i야 ell, R. H.; Kirk, C. J. Bio c hem. J. 1987, 246, 139 -1 47. [43 )B alla, T.; G u illem ett e, G.; Baukal, A. J.; Catt, K. J. J. Bio l . Chem. 1987, 262, 9952-9955. [44 ) Gawler, D. J.; Pott er , B. V. L.; Gig g, R.; Nahorski , S. R. Bio c hem. J. J.9CJ1 , 276, 163 -1 67. 〔 4회 Ivorra, I.; Gig g, R.; Irvin e , R. F.; Parker, I. Bio c hem . J. J.9CJ1 , 273, 317- 321. (46) Cosgr ov e, D. J., Inosito l Phosph ate s , the ir Chemi str y , Bio c hemi st r y and Phys i o l ogy , Elsevie r , Amste r dam, 1980. 〔 4 기 Este v ez, F.; Pulfo rd , D.; Sta r k, M. J. R.; Ca rter , A. N.; Downes, C. P Bio c hem. J. 19'J4, 302, 7()<)-716. [48 ] H awk ins , P. T.; Poy ne r, D. R.; Jac kson, T. R.; Letc h er, A. J.; Landerm D. J.; Irvin e , R. F. Bio c hem. J. 19')3, 294, 929 一 934. [49 )S p ier s, I. D. ; B arker, C . J.; Chung , S. K.; Chang , Y. T.; Freeman, S.; Gar- din e r, J. M.; Hirs t, P. H.; Lambert , P. A.; Mich ell, R. H.; Poy ne r, D. R.; Schwalbe, C. H.; Sm ith, A. W.; Solomons, K. R. H. Carbohyd r . Res. 19%, 282, 81- 9 9. [50 )M ayr , G . W.; Radenberg, T.; Thiel, U.; Vog el , G.; Ste p h e ns, L. R. Carbo-hyd r . Res. 1992, 234, 247 -262. [51 )M iko shi ba , K.; Hutc h et, M.; Changu e x, J. P. Dev. Neurosci. 'J!J79 , 2, 254- 275. @]S up at t ap o n e, S.; Worley, P. F.; Baraban, J. M.; Sny de r, S. H. J. Bio l .

Chem. 1988, 263, 1530 -1 534. [53 ] Maeda, N.; N 向 be , M.; Nakahir a , K. ; 畢 坤i ba, K. J. Neuro 야血 1988, 51, 1724-1 730. [54 )Maeda, N . ; N i ino be, M.; M i ko sh iba , K . EMBO J. 1990, 9 , 61-67. 〔 5 회 Furuic h i, T.; Yoshik a wa, S.; Mi ya waki, A.; Wada, K. ; M aeda, N.; Mi kos hi ba , K. Natu r e 1989, 342, 32 -3 8. (56) Miko sh iba , K. Trends Phannacol. Sc i. J.9CJ3, 14, 86-89 . 詞 Furuic hi, T.; M ilco shi ba , K . J. Neurochem. J.9CJ5 , 64, 953 -960.

제 2 장 이노시톨의 구조 및 형태 2-1 이노시톨의 구조 이노시톨온 포도당과 같은 분자식 (C 버 u06) 을 가진 탄수화물의 일종 이다. 화학적인 면으로 보면, 탄소로만 이루어진 육각형 고리에 수산 기가 각 자리에 치환된 cyc l ohexane hexol 의 구조를 가진다(그림 2- 1). 1850 년 Scherer 에 의해 처음 발견되었는데 [1] , 심장의 근육으로부터 분 리되었다고 해서 근육을 뜻하는 그리스어 어간인 〈in os it〉라고 명명되 었다가, 후에 알코올을 뜻하는 접미사 〈 ol 〉이 붙어 in os it ol 이라는 이름 울 갖게 되었다. 처음 발견된 이노시톨은 광학 활성이 없었으므로 mesa- i nos it ol 이라고 불렸는데, 이후에 발견된 다른 6 개의 이노시톨

HO OH OH - HO~亨 ’oHH

입체 이성질체들이 모두 광학 활성이 없는 메조 형태임이 밝혀진 뒤에 도 오랫동안 이 첫 이노시톨은 mesa- i nos it ol 이라는 이름으로 불렀다. 1894 년 Bouveaul t는 이노시톨에 모두 9 개의 입체 이성질체가 가능함 울 예측하였고(익, 각각이 발견 또는 합성됨에 따라 고유의 이름을 붙 였다(그림 2 一 2)(3) . 9 개의 이성질체 중 이전에 meso 로 불리던 m y o 를 포함하여 7 개 (allo, cis , epi , muco, my o, neo, scyl lo ) 는 분자 내 부에 대칭면이나 대칭축이 존재하여 광학 활성이 없는 meso 화합물이고, 나 머지 두 개는 거울상 이성질체의 쌍인 (+）와 (-)ch i ro- i nos it ol 이다 . 이노시톨들은 일반 탄수화물과는 달리 고리 안에 산소가 포함되어 있지 않고 탄소만으로 이루어 진 고리를 뼈 대로 가지므로, c y c lit ol 이 라 고도 불리 는 carbocyc l ic carboh y dra t e 의 일종이 기 도 하다〔미 .

HO~긴 。H H HOH:HOH HO::

일반적으로 이노시톨울 포함한 c y cl it ol 에 이름을 붙이는 것과 각 탄 소에 번호를 매기는 일은 기준에 따라 대단히 복잡한 문제들을 야기한 댜 이 분야에 익숙한 연구자들조차도 제각기 다른 명명법을 고안, 사 용함으로써 심각한 혼란이 있었다. 거기다가 이노시톨 분자 자체의 구 조적 복잡성 때문에 가장 잘 고안된 명명법조차 많은 문제점을 가지고 있었다 그래서 비교적 최근까지도 이노시톨의 명명법은 IUPAC(lnte m a- tion al Un ion of P ure and Ap pli e d Che mi s try)의 연구 대상이었다 (4). 각 입체 이성질체 이노시톨들의 번호매김은 그림 1-2 에 나타내었으 며, 여기서 복잡한 설명은 피하고 자연에서 가장 풍부한 미오이노시톨 의 예를 들어보도록 한다. 그림 2-1 에서 보는 것처럼 미오이노시톨은 C - 2 와 C-5 를 가로지르는 대칭면이 존재한다. 이것은 탄소의 번호를 매기는 데 두 가지 방법이 가능함을 의미한다. 만약 이 C - 2 와 C-5 에 치환체가 도입된다면 광학적 비활성이 계속 유지되겠지만, 다른 위치 에 치환체가 붙을 경우 대칭이 깨어지고 두 개의 거울상 이성질체 쌍 이 생겨날 것이다. 예를 들어 C-1( 또는 C-3) 에 벤조일기가 도입된 Inos it ol-1-benzoa t e 을 살펴보자(그림 2-3). 이 경우 치환체에 가장 작 은 숫자가 할당되도록 한다면 1, 2 모두 벤조일기의 위치가 1 번이 되어

HO OBz BzO

야 한다. 이때 관습상 반시계방향으로 번호매긴 것을 D- 로 하고, 시 계방향으로 매긴 것울 L- 로 명명한다. 그리고 가능하면 표현의 일치 를 위해 D- 형태로 나타내는 것이 추천되고 있다. 2— 2 형태 해석 시클로핵산 고리가 처음 알려졌을 때에는 평면 구조를 가지고 있으 리라고 추측되었는데, 탄소 원자의 사면체 구조를 고려해 보면 평면 구조가 심한 변형을 겪게 될 것이라는 반론이 만만치 않았다. 이에 따 라 두 가지 안정한 비평면형 구조로서 〈의자〉 모형과 〈배〉 모형 (그림 2-4) 이 제안되었고, 이를 뒷받침할 만한 전자 회절, X 선 회절, 분광 학 및 열역학적 특성 연구들에 의해 대부분의 고리는 〈의자〉형을 이루 고 있음이 밝혀졌다〔 3 〕 .

chair boat

의자 형태의 시클로헥산은 두 가지 형태 즉, 수직 방향(axi al) 과 수 평 방향 (e q ua t o ri al) 의 치환기를 가질 수 있다. 치환기가 붙어 있지 않 은 시클로헥산인 경우 이 의자 구조는 그다지 단단하지 못하여 또다른 의자 형태로 쉽게 전환될 수가 있다. 그 결과 원래 수직 방향이었던 치환기들은 모두 수평 방향으로 바뀌고, 그 역도 성립한다(그림 2-5). 이러한 같은 분자의 다른 배열 방식을 형태 (co nfo rma ti on) 라고 한다.

그림 2-5

여기에 부피가 큰 치환기가 붙게 되면, 수평 방향인 경우에 수직 방 향보다 공간적 배경에 충분한 공간을 확보할 수 있어서 의자 형태의 변형이 어렵게 된다. 죽, 1, 3 수직 치환체 간의 입체 장애를 줄여서 에너지 면에서 더 안정하게 되는 것이다. 미오이노시톨의 X 선 회절 구조는 위에서 예측한 대로 5 개의 OH 기 가 수평 방향이며, 1 개가 수직 방향인 의자 형태를 가지고 있음울 보 여주었다〔회 . IR 〔이과 NMR(7) 등의 물리적 측정값들 역시 이 구조를 뒷받침하였다 . 나머지 이노시톨들도 기본적으로 의자 구조를 가지며, 가 능한 한 수직 방향의 OH 기가 적은 형태를 가질 것으로 추측할 수 있 다(그림 1-2). 수직 방향의 OH 가 세 개인 이노시톨들은 가능한 두 가 지 의자형이 동등하게 안정할 것인데, ci s- 와 muco- 의 경우는 두 형 태가 겹쳐질 수 있어서 구분이 되지 않는 반면에 a /l o- 는 각 형태가 거울상을 가지고 있어서 상온에서는 분리할 수 없는 라세미 혼합물로 존재한다(그림 2-6) . An gy al 은 이노시톨의 형태를 이용하여, 비결합 상호 작용의 정량적

HO 广H OH 근 HOH~OOH H

기초를 마련하였다. 그는 비결합 상호 작용이 전혀 없는 가상의 이노 시톨에 대한 상대값으로 모든 이노시톨의 자유에너지를 계산하였다 . my o 3.0, scyl lo 3. 2, chir o 3. 55 , D —ch ir o 4.0, neo 4. 3, ep i 4.9, allo 5.05, muco 5.1, cis 8 . 05 〔인 이 수치들은 산 촉매 하에서의 이 노시톨 에피머화 반응의 평형 상수와도 잘 일치한다〔 9 〕 ． 이 결과에 의하 면 , 수직 방향의 수산기를 전혀 갖지 않는 scy llo 보다 m y o- i nos it ol 이 더 안정함을 나타낸다. 이것이 자연에서 m y o- i nos it ol 이 가장 풍부하 게 존재하는 이유일지도 모른다. 2-2-1 인산화의 영향 이노시톨 고리의 수산기에 인산화가 되는 경우에도 인산기가 포화 상태, 즉 IP6 가 아닌 경우에는 의자 형태에 큰 영향을 미치지 않는 것 으로 보인다. 한편 m y o-lP 려 경우, 나트륨 염의 X 선 구조가 예상과 는 달리 의자 형태가 역전된 5- 수직 /1- 수평의 구조를 나타낸다는 것 이 밝혀졌다 n 이 . 일반적으로 불안정한 역전 구조를 이루는 추진력은 두 가지로 나누어 생각해 볼 수 있다 . 첫째는 분자 내 정전기적 및 입 체 상호 작용이다. 이웃한 수평 방향의 인산기가 해리되어 음전하를 띠게 되면 서로 밀치는 힘이 작용하게 되어, 상호 수직 방향으로 배향 될수록 이러한 정전기적 반발력을 줄일 수 있다는 것이다. 물론 이 경 우 1, 3 번 위치의 수직 방향 치환기 간의 비결합 상호 작용은 불리한 쪽으로 작용할 것이다. 그러나 여기에 두번째 요소인 이온 및 수소 결 합이 중요한 역할을 담당한다. 1, 3 번 위치의 수직 방향으로 배향된 인 산기들 간에는 수소 결합이 가능한데, 여기에 나트륨이 치환되어 이 결합이 더욱 단단해지는 것이다(그림 2-7). p H 가 점점 낮아지게 되 면, 나트륨들이 수소 이온으로 치환되어 이 이온 결합들이 상대적으로 약한 수소 결합으로 대체됨으로서 의자 형태는 다시 역전될 것으로 생

Na2°3P-o 2 『\ /'’ ,ONNa:〉 o P -0H

각할 수 있다 . 이러한 사실은 훨씬 이전에 전위차 적정(p o t en ti ome tri c titr a ti on) 에 의해 제안된 바 있었는데 (11), 31P -NMR 연구를 통해 다시 확인되었다(1 2). 2-2-2 아세탈의 영향 이노시톨 고리가 변형이 되지 않은 완전한 의자 형태라면, 이웃한 수평 방향의 수산기 간의 거리는 시스 관계에 있는 수직-수평 방향 수산기 간의 거리와 동일하다. 그러므로, 시스 혹은 트란스 간의 고리 형 아세탈의 형성은 두 경우에 동등하게 일어날 것으로 기대할 수 있 다 . 이때 형성되는 고리형 아세탈은 오각형으로서 탄소 원자간 결합각 의 변형을 최소화하기 위하여, 동일 평면성을 유지하려는 경향을 가진 다 . 결과적으로 고리 아세탈에 참여하는 두 이웃한 수산기는 준평면 울 이루고자 하는 방향으로 변형을 일으킬 것이다. 시스의 경우(그림 2-8), 수직 방향의 수산기는 고리의 바깥쪽으로 향하는 변형을, 수평 방향의 수산기는 고리의 안쪽으로 향하는 변형을 일으키는데, 이노시

톨 고리의 입장에서는 두 변형이 모두 이노시톨 고리를 더 평평하게 만들어서 결합각을 크게 할 것으로 예측된다. 한편 트란스의 경우(그 림 2-8) 에는 두 수산기가 모두 이노시톨 고리의 바깥으로 향하는 변형 울 일으켜, 이노시톨 고리는 변형이 더욱 접혀서 탄소간 결합각은 작 아지고, 에너지 면에서 불리하게 된다. 이러한 이유로 고리화 반옹이 열역학적인 조건에서 진행된다면, 먼저 시스 아세탈이 형성되고 트란 스 아세탈은 더 격렬한 조건에서 형성될 것이다. 이러한 예측은 실제 로 이노시톨의 고리 아세탈화 반응으로 확인되었다 (13 〕 .

f

최근에는 I(1,4)Bz2 의 시스 및 트란스 아세탈 유도체(그림 2 - 9) 가 단 결정으로 얻어졌고, X 선 결정 구조 연구로 위 가설들의 옳음이 직접 적으로 증명되었다(1 4).

>OH <

이노시톨 고리를 이루는 6 개 탄소의 내면각의 합이 클수록, 그 이면 각의 합이 작을수록 이노시톨 고리는 평평하다고 볼 수 있다. 미오이 노시톨의 결정 구조〔회에서는 내면각의 평균값은 110., 이고, 이면각 의 평균값은 56 . 8° 였다. ab ini t o 계산에 의한 결과도 결정 구조와 거 의 일치하는 값을 나타내었다(내면각 111 .2 °' 이면각 55.3°)[1 5 ] .그 림 2-9 의 시스 아세탈인 경우 내면각이 112.8° 이고 이면각이 49.o 로서 고리 전체가 평평하게 펼쳐진 것을 알 수 있다. 한편, 트란스 아세탈 인 경우 내면각이 110.0 ° 이고, 이면각이 58 . 50° 로서 그 효과가 시스인 경우보다는 작지만, 이노시톨 고리의 접힘이 자유 이노시톨에 비해 더 심해진 경향성을 나타낸 것이다(1 4) . 참고문헌 ( 1) Scherer, J. Ju stu s Lie b ig s Ann. Chem. 1850, 73, 322-32 8. 띠 Bouveault, L. Bull. Chim . Soc. F r. 1 894, 11, 144. [3) Poste m alc, T., The Cy cl ito l s, 1965, Holdenday, San Fransis c o. (4) IUPAC, Bio c hem. J. 1989, 258, 1. [5] R abin o wi tz, I. N.; Kraut, J. Acta Cry st . 1964, 17, 159 -168. (이 Barker, S. A.; Bourne, E. J.; Ste p h e ns, R.; Whiffen , D. H. J. Chem. Soc. 1954, 3468 -3 473. (7) Lem ieu x, R.; Kulli ng, B.; Bernste in , H.; Schneid e r, W. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1005 -1006. (8) Eli el, E. L.; Alling er , N. L.; Ang ya l, S. J.; Morr iso n, G. A., Confo n nati on al Analys i s , Joh n Wi ley, New York, 1965, p 357. (9) Ang ya l, S.; Gori n, P.; Pit ma n, M. Proc. Chem. Soc. 1962, 337. (10) Blank, G. E.; Pletc h er, J.; Sax, M. Ac ;ta Cry st . 1975, B31, 2584-2592.

(I I) Barre, R.; Cou rtoi s , J. E.; Wonnser, G. Bull. Soc. Chim . Bio l. 1954, 36, 455. (12) Coste l lo, A. J. R.; Glonek, T.; My er s, T. C. Carbohyd r . Res. 1916, 46, 159-171. (13) Ang yal , S.; Tate , M.; Gero, S. J. Chem . Soc. 1961, 4116-4122. (14 ) Chung , S. K.; Chang , Y. T., Whang , D.; Kim, K. Carbohyd r . Res., 1996, 295, 1-6. U 회 Lia n g , C.; Ewig , C. S.; Sto u ch, T. R.; Hag le r, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3904 -3 911 .

제 3 장 이노시톨의 화학 이노시톨울 포함한 탄수화물들은 아미노산처럼 다양한 작용기를 분 자 내에 가지고 있지는 않지만, 다수의 수산기(아민기를 포함하는 탄수 화물도 있지만)를 함유하고 있다. 따라서 탄수화물의 화학에서는 이들 수산기들 간의 반응성 차이를 이용하는 선택적인 ·보호 및 탈보호 등 위치 선택성이 중요한 연구 대상이 되어왔다. 일반적인 탄수화물에서 는 고리에 산소 원자가 끼여 있음으로 인해 발생하는 아노머 효과, a 와 p 이성질체의 존재를 포함하는 고리의 동력학적인 여닫힘 등으로 인해 일반적으로 반응 결과가 복잡하게 나타난다. 반응 생성물이 단일 하게 나타나는 경우도 그 반응 조건이 입체 구조가 다양한 탄수화물 전반에 일반적으로 적용되지 않고, 시행 착오에 의해 얻어진 특이한 조건인 경우가 많다. 이에 비해 이노시톨은 탄소로만 고리가 형성되어 있어 고리 열림 반응이 일어나는 경우가 드물고, 입체 전자적 효과 (O- 탄수화물에서의 아노머 효과와 같은)도 그다지 두드러지지 않아 서, 탄수화물의 형태 분석을 위한 안정한 모델로 사용되기도 하였다. 이 장에서는 탄수화물의 일종으로서의 이노시톨에 대한 반응들과 특정 한 유도체를 형성하기 위해 사용된 이노시톨의 독특한 반응성들, 그리

고 다양한 물리 화학적 성질을 다루기로 한다. 3-1 Diol 보호 이웃한 수산기를 다수 가진 탄수화물이나 이노시톨의 경우 선택적인 보호기의 도입을 위해 이웃한 두 수산기를 하나로 묶는 전략을 우선 생각해 볼 수 있겠다. 이런 목적으로 가장 많이 사용된 것은 아세탈 (acetal)이다. 아세탈은 카르보닐기를 가진 화합물과 디올 간에 물 한 분자가 빠지는 축합 반응을 통해서 일어나는데, 엄밀하게 말하면 알데 히드인 경우에만 아세탈이라고 불러야 하고 케톤과 이노시톨이 결합한 다면 케탈(ketal)이라고 불러야 하겠지만, 탄수화물에서는 관습적으로 통칭하여 아세탈이라고 부른다. 많이 사용되는 아세탈은 isopropylidene(acetonide, Ace), cyclo-hexylidene(Hex), cyclopentylidene이 있고 benzylidene이 사용된 예도 있다. 초기 에 는 cyclohexanone을 사용하고, 산 촉매 하에서 Dean -Stark 장치로 물을 제거하면서 cyclohexylidene을 만들었다〔1). 차차 아세탈 생성은 2, 2-dimethoxypropane(DMP)을 사용하여 아세탈의 알 코올 치환 반응을 이용하는 것이 일반화되었고, 보다 더 반응성이 큰 2-methoxypropene이나, 1-ethoxycyclohexene이 반응의 속도론적 조 절에서 사용되기도 하였다(그림3-1).

MeX0 、OMe

myo-inositol에서는 1, 2번(또는 2, 3번) 수산기가 시스 관계에 있으 며, 3,4와 4,5번(또는 1,6번과 5,6번) 수산기는 트란스 관계에 있다. 2장에서 살펴본 바와 같이 열역학적인 면에서 시스 아세탈이 트란스 아세탈에 비해서 더 안정하다. 그래서 평형 조건을 유지하면서 1당량 의 아세탈을 이노시톨에 도입하면, 시스 아세탈(1, 2번 또는 2, 3번)이 주로 형성된다. 2당량의 아세탈이 도입되면 세 개의 유도체가 형성되 는데, cyclohexylidene인 경우 여러 연구팀에서 시행한 실험 방법에 따 라 생성되는 이성질체들의 상대적인 양은 약간씩 차이가 있지만 비슷 한 경향을 나타내었다(그림3-2)〔2〕•

曺占〉EOI로01g E如

Iso p ro pyli dene 에 대해서도 반응 조건에 따라 달라지는 각 이성질체 의 생성비를 NMR 로 추적한 연구 결과가 보고되었다(그림 3-3)(3). 용 매의 극성도 생성비에 영향을 주는데, DMF 보다 DMSO 를 이용했을 경우, I (l ,2:4,5)Acez 가 조금 더 우세하게 생성되며, 이 경우도 반응이 진행되면서 다른 이성질체로 변해 가는 경향을 보였다. I(l , 2)Acez 가 먼저 생성된 후, 속도론적으로 I( !;2:4,5)Ace 2 가 빨리 생성되고, 평형 으로 이동하는 경향을 보이는 것이다. 가열 조건에서 반응하여 평형을 이룬 경우(1 ,2:4,5): (1 , 2 : 5,6):(1 , 2:3,4) 의 비는 대개 2:2 : 1 정도이다 . 생성되는 이성질체들은 부분적인 재결정과 실리카젤 칼럼 크로마토그 래피를 통해 분리되었다. 여기서 얻어진 각 이성질체들은 다양하고 유

: 축 ~ 5

용한 이노시톨의 유도체 합성에 널리 이용되고 있다 . 시스와 트란스 아세탈의 안정성 차이는 선택적인 가수 분해 반응에 서 잘 나타난다. 1 (1 ,4)Bzz 의 d i ace t al 을 산 조건에서 선택적으로 탈아 세탈화하면 트란스 아세탈이 떨어진 생성물이 주로 얻어진다. 이때 시 스 아세탈만이 떨어진 생성물은 전혀 얻어지지 않는 것으로 보아, 두 아세탈이 모두 가수 분해된 화합물은 트란스 아세탈이 먼저 떨어지고 시스 아세탈이 떨어진 것으로 생각된다(그림 3-4) 〔 4 〕 ,

TSA, 60 °C, 1.5 h 。~,... ' \,... BzO O■ H

한편, I(l , 4)Bru 에 반응 속도론적 조건으로 아세탈기를 도입하면, 트 란스 아세탈이 먼저 생성된다. 이때 트란스 대 시스 아세탈의 비는 3:1 정도로 나타났다(그림 3-5) 〔 5). I (l ,4)Bz2 의 경우에도 비슷한 결과 롤 얻었으나, 벤질기인 경우보다 아세탈화 또는 탈아세탈화 반응이 모 두 상당히 느리게 일어남이 관찰되었다 . 그리고 반응 시간이 길어지거 나 온도를 올리게 되면 반응은 열역학적인 평형으로 이동하여 시스 아 세탈의 · 양이 점차 증가하거나 di ace t al 이 생성됨이 관찰되었다〔선 . 트 란스 아세탈이 먼저 생성되는 것은 이노시톨 고리의 수평 방향으로 뻗 어 있는 두 개의 수산기가 수직 방향의 수산기를 하나 포함하는 시스 디올에 비해 입체적 장애를 덜 받기 때문으로 생각된다 . 트란스에 대한 시스 아세탈의 열역학적 안정성에 대해서는 2 장에서 자세히 다루었다.

·::*::, B<:0\>OH<

그 밖에도 보고된 선택적인 아세탈 반응들의 예를 그림3-6에 나타 내었댜 온도를 올리거나 케톤 자체 혹은 DMP를 사용하면 열역학적 조절을 받아 시스 아세탈이 우세하게 형성되는 경향이 있으며, 온도를 낮추고 보다 반응성 이 큰 2-methoxypropene이 나 1 -ethoxycyclohexene 을 사용하여 반응 속도론적 조건에서 반응하면 트란스 아세탈을 우세 하게 얻을 수 있다(그림3-6)〔3).

HH一A B B一n:亨一Oc :Y,I

같은 트란스 아세탈인 경우에도, 3,4_아세탈보다 4,5-아세탈이 다 소 불안정한 것을 알 수 있는데, 이것은 시스 관계에 5번 수산기와 수 직 방향의 2번 수산기와의 입체 장애 때문으로 생각된다. 이러한 효과 는 2번에 보다 덩치 큰 작용기가 붙어 있거나, 아세탈 자체가 입체 장 애를 가진 경우 두드러질 것으로 예상된다(그림3-7)(6) .

BH 二亨OBn °0Y,'+B9Bn: \

열역학적 조건인 평형 반응을 억제하기 위해서 반응성이 큰 1-ethoxycyclohexene를 산 조건 에 서 작용시 키 면서 , 분자체 (molecular sieve)를 함께 사용하여 어느 정도의 선택적 아세탈화 반응을 유도한 예도 있다(그림3-8)〔2). 그러나, 이런 예와 같이 선택성에 있어서의 분자적 수준에서의 설명이 가능할 만한 체계적인 연구는 아직 이루어 져 있지 않다.

6OEI ,TSA,MS4A

반응 속도론적인 조절을 하지 않고도 트란스 디올을 선택적으로 보 호하는 방법이 별도의 작용기를 이용해 개발되었다. 이노시톨에 적용 된 예는 아직 없지만, 탄수화물에서 시스와 트란스의 이웃한 수산기가 존재하는 경우 트란스만을 선택적으로 보호하기 위해 개발된 시약으로 는 3, 3', 4, 4' -tetr ah y dr o-6, 6' -bi- 2H-py ra n(bis - DHP) 〔까와 1, 1, 2, 2- t e tr ame th ox y c y clohexane(8) 의 예가 있다(그림 3-9) . 이들은 앞에서 예를 든 다른 아세탈들이 오각형의 고리를 형성하는 데 비해 육각형의 고리를 만듦으로써 트란스 디올에 태한 선택성을 높인 것이 특징으 로, 이노시톨에 응용된다면 유용한 보호기로 활용될 가능성이 높다.

\ 二0M o。eMM :ee

그리 고 아세 탈은 아니 지 만 이 노시 톨울 1, 3 -dic h loro -1 , 1, 3, 3 - t e trai so p ro py l di s il oxane(TIPS-Ch) 로 처리하여, 고리형 실릴기로서 트 란스 디올만을 선택적으로 보호한 예가 1989 년에 처음 보고되어 1(1 , 3, 4, 6)P4 의 합성 에 응용되 었다〔 9 〕 . TIPS 는 칠각형 의 고리 로 형 성 되 며 (그 림 4-20) 입체 장애가 큰 i so p ro py l 기를 가지고 있어서, 트란스 디올 중 에서도 4,5- 디올보다 3,4- 디올에 뚜렷이 더 큰 선택성을 보였다(그림 3-10) [10 ] . 아세탈의 제거에는 산 조건에서의 가수 분해 반응이 가장 일반적인 방법이다. 그러나, 분자 내의 다른 작용기가 산에 약한 경우에 선택적 으로 아세달만을 제거하기 위해서는 특별한 주의가 필요하다. 벤조일 과 토실기가 함께 존재하는 경우, HCl-EtO H 조건에서 환류시키면 벤

TIPS- Cl 2

조일과 아세탈은 가수 분해되고 토실기만 유지되나, 보다 부드러운 산 인 아세트산 수용액에서는 벤조일도 유지되면서 아세탈만이 가수 분해 된다(1). 시스와 트란스 아세탈의 안정성 차이를 이용하여 트란스 아 세탈만을 부드러운 산 조건에서 선택적으로 가수 분해하는 방법은 그 림 3 一 4 에서도 그 예를 보였지만, 1 당량의 에틸렌 글리콜을 산과 함께 반응하여, 아세탈의 치환 반응을 유도하는 방법도 알려져 있다(1, 11). AlCb-NaI 조건도 시스 아세탈을 유지하면서 트란스 아세탈만을 선택 적으로 가수 분해하는 조건임이 알려졌다(그림 3 기 1) 〔 12). 실릴기가 존

AICl3- N al

재하는 경우, HCI/M e OH, AcOH/Zn, TFA 등의 산 조건에서의 반응 은 탈실릴화 또는 실릴기의 이동 등이 부반응으로 발생하였으나, BF3- e th era t e 와 merca pt oe th anol 울 이 용하여 TBDPS 에 는 손상을 주지 않고 camph or 아세탈만을 선택적으로 제거한 반응 예도 보고되었다(1 0) . 3-2 Tri ol 보호 이노시톨에 있어 tri ol 을 한꺼번에 보호한 것으로 현재까지는 ort ho - fo rma t e 가 유일한 예이다. 이 재미있는 보호기는 1975 년 Kish i 등에 의 해 처음 소개되었고[1 3), 이후에 비슷한 방법의 합성 [14 , 15) 과 대규모 의 반응에 쓸 수 있는 개량된 방법도 보고되었다 [16 〕 ． 。띠 1o fo rma t e 가 도입되면 보통 5 개의 수산기가 수평 방향이고 1 개의 수산기만이 수직 방향인 이노시톨의 의자형 구조가 반전되어, 수평이던 5 개의 수산기가 수직으로 배향된 구조를 갖는다(그림 3-12) 〔 13 〕． O rth o fo rma t e 의 경우, 형태가 보통의 이노시톨과 다른 만큼 물리적 성질이나 각 수산기들의 반응성도 상당히 달라진 양상을 보인다. 우선 1H-NMR 에서 보면 보통의 이노시톨에서는 잘 나타나지 않는, w- cou pling이라고도 알려진 원거리 짝지음(l on g-rang e cou pli n g)이 관찰 되어 상당히 복잡한 양상을 나타낸다 [14).

OH

반응성에 있어서 우선 각각 1 당량의 강한 염기 (NaH 또는 KH) 와 할 로겐화 알킬 등의 친전자체를 가하여 Sr?- 반응을 하면 먼저 4 번(또는 6 번) 수산기에 먼저 반응이 일어나고, 그 다음으로 남은 다른 수직 방 향의 6 번(또는 4 번)의 수산기가 반응한다. 결국 입체 장애가 가장 적 울 것으로 생각되는 수평 방향의 2 번 수산기가 가장 반응성이 낮은 것 이다(그림 3-13) 〔 15, 1 기. 이러한 반응성은 1,3-di axial 관계에 있는 4, 6 번 수산기 사이에 염 기의 금속 양이온이 강하게 배위되어 수산기에 생성된 음이온이 안정 화되는 것으로 설명된다. 이러한 안정화 효과를 갖지 못하는 2 번 수산 기가 반응성이 가장 낮게 되는 것이다(그림 3-14). 한편, 입체 장애가 큰 TBDPS 등의 실릴기를 도입할 때 (13, 1 선, 효 소를 이용한 아세틸화 반응(1 6), 피린딘 등의 약염기 하에서의 벤조일 화(1 8) 등에서는 2 번 수산기가 먼저 반응하는 경향을 보였다(그림 3 一 15). 또, 같은 벤질화 반응이라도 강염기 조건에서는 수직 방향의 수산기 가 벤질화되지만(1 5), 산 조건에서 반응하거나 상이동 촉매 하에서는 수평 방향의 2 번 수산기가 더 선호되는 경향을 보였다(그림 3-16) 〔 14 〕． O rth o fo rma t e 의 제거는 산 조건에서의 가수 분해 반응으로 이루어지 는데, 일반적으로 아세탈보다도 산에 강하여 아세트산 수용액에서는 비교적 장시간의 반응에도 안정하므로 HCI/M e OH 조건에서 가열하여 제거한다〔 19).

。 字OH RO %A ll

OTBDMS

OBn OH

3-3 에데르 대개의 경우 에테르 (E th er) 결합으로 연결된 알킬(allcy l) 들은 산, 염기 에 안정하여, 적당한 탈알킬 반응이 존재한다면 합성에 유용한 보호기로 쓰일 수가 있다 . 이노시톨에서도 많은 알킬기가 보호기로 사용되었는 데, 대표적인 예가 벤질, 메틸, 알릴, 파라메톡시벤질, 실릴기 등이다. 3- 3 -1 벤질화 벤질기는 산과 염기에서 안정하며, 가수소 분해로 쉽게 제거될 수 있어서 매우 유용한 보호기이다 . 일반적인 벤질화 반응은 염기 조건 하 (NaOH, Nall 등)에서 BnCl 또는 BnBr 등과 반응하여 얻는다. 염기 조건에서 반응이 일어나므로 염기에 약한 에스테르기 등은 될수록 벤 질화 반응 후에 도입하는 것이 일반적인 전략이 된다. 그러나, 에스테 르기 존재 하에서의 벤질화 반응이 불가피할 경우에는 중성 또는 산성 조건에서의 반응이 요구된다. •

Oza ki 동은 산에 불안정한 아세탈과 염기에 불안정한 벤조일기를 함 께 가진 기질에 통상적인 염기 조건에서 반응했을 경우, 아실기의 이 동이 일어난 후 벤질화된 생성물이 생성됨을 관찰하였다. 이 경우 CbCC(NH)OBn 을 TfOH 조건에서 반응하여 다른 작용기들에 영향을 주지 않고 벤질기를 도입할 수 있었다(그림 3-17)(20 〕.

BnCI, N aH

또, 주위에 pi valo y l( trim e thy lace ty l) 기와 같은 에스테르가 존재할 때 강염기 대신 BnBr 와 A g 20 를 이용하면 벤질화가 가능하였다(그림 3- 18)[2 1 ). 그러나, A g 20 를 사용하는 방법은 이웃에 시스 관계의 아세 틸기가 존재하는 경우에는 아실 이동 반응을 유도할 수도 있다 (3-4-3 참조). Sn 중간체를 이용한 방법도 있는데, 이것은 이웃한 수산기가 존재 할 경우, B lli SnO 로 먼저 물을 제거하면서 고리형 중간체를 형성하

BnBr, Ag 2 0

고, 중강된 수산기의 친핵성을 이용하여 천전자체를 공격하는 전략이 댜 1, 2 번의 수산기가 열려 있는 1( 3,4,5,6)BZ4 가 기질로 사용되었을 때, 수직 방향에 비해 수평 방향으로 배향된 1 번 위치에 선택적으로 벤질화된 화합물이 주생성물로 얻어지기는 하였으나, 아실 이동 또는 탈아실화된 부생성물들도 함께 얻어졌다(그림 3-19)(22 〕 . 탈벤질화 반응은 Pd-C 촉매 하에서 가수소 분해하는 방법이 중성

:：亨OBz 。0: Z 二·::::::¢1O0\B%:z: :::¢+:6O 0:B%z: :::: +* :Bz:o1B0z:%o + 〉巧zOBnOB ~:Hz: B仁

조건에서 진행할 수 있고 온도를 높이지 않아도 되므로 간편하여 널리 사용된다 . 그러나 인산에스테르의 벤질기와 함께 탈보호해야 할 경우 반응 중에 인산이 생성되므로, 산성 조건을 피해야 하는 경우에는 반응 진행 중에 염기를 첨가시키면서 산성도를 조절해야 하는 번거로움이 있 댜 도 기질의 다른 위치에 산에 약한 작용기가 있는 경우, 염기 조건 인 Na /NH를 탈벤질화 반응에 이용하는 경우도 있다(그림 3-20)(23 〕 •

Na /N H3

그러나 위의 반응들은 대량 반응 조건에는 적합하지 않아서 일반적 으로 쓰이 는 방법은 아니지 만 aceto l ys i s 방법 이 대 량 규모의 반응으로 이노시톨에 시도되었다〔 24 〕 ． 벤질화되어 있는 이노시톨에 AczO/cat. ClO ◄ - 롤 가하면, 벤질기가 아세틸기로 치환되는데, 여기에 상당한 선 택성이 관측되었다. I(l,4,5,6)Bn ◄ 와 I (l ,3,4,5,6)Bns 를 기질로 사용했 을 때, 1 번과 3 번의 벤질이 다른 위치의 벤질에 비해 저항성을 가진 댜 이에 비해 IBn6 를 기질로 사용하면, 짧은 반응 시간 동안에는 어느 정도의 선택성을 보여서 2 번의 벤질기도 보존된 생성물을 낮은 수율이 지만 결정으로 얻을 수 있었는데, 반응 시간이 길어지면 여러 가지 다 양한 화합물이 생성되어 선택성이 떨어짐을 보여주었다(그림 3-21)(24). 직접 이노시톨에 적용된 것은 아니지만, Oza ki 등은 Bn 과 All 을 모 두 제거할 수 있는 시약으로 AlCb-PhNMez 를 개발하였다〔 25 〕 .

OH OAc

3-3-2 메톡시벤질화 p-M eth o xy be nzyl ( PMB) 또는 3,4-dim eth o xy be nzyl 등은 벤질과 비 슷한 성질을 가져서 염기 조건 하에서 도입할 수 있고 산, 염기에 비 교적 안정하며 가수소 분해 반응으로 제거할 수도 있다 . 그러나 주로 이 보호기들은 벤질기와의 선택적 탈보호를 위해 사용되는데, DDQ ( 2, 3 -dic h loro -5, 6-di c y a n o -1 , 4-be nzoq ui n o ne) 나 CAN (ceri c ammoniu m nitrate) 등의 시약으로 산화적 분해 방법을 쓰면 벤질기에는 영향을 주 지 않으면서 이들 메톡시벤질기들만을 제거할 수 있기 때문이다. Falck 동은 벤질 존재 하에서 DD Q룰 사용하여, 3,4-di me th o xy be n- z y l 기를 제거하는 반응을 수행하였다(그림 3-22-1)(26). 일반적으로 3,

H亨O ,。 ?OMe H亨O :H (1 )

4- dirn e th ox y benz y l 기가 PMB 보다 반응성이 커서 부드러운 조건에서도 분해할 수 있는 것으로 알려져 있다. 산에 약한 아세탈이 포함되어 있 는 기질에서도 선택적으로 PMB 만을 제거할 수도 있다(그림 3-22- 2)[2 7 ).P MB 가 비교적 산 조건에서 강하기는 하지만, 강산에서 격렬 하게 반응하면 분해가 되는 경우도 있다(그림 3-22-3)(2기 . CAN 역시 DD Q와 비슷한 조건에서 선택적으로 PMB 를 제거하는 시약으로 사용 될 수 있다(그림 3-22-4) (28] ' 3-3_3 알릴화 알릴 (all yl) 역시 다양한 반응 조건에서 비교적 안정하여 선호되는 작용기인데 NaH 등의 염기 조건이나, Sn 중간체를 거쳐 All-X 친전 자체를 이용하여 도입할 수 있다. 벤질기 동과 함께 존재할 때 선택적 으로 알릴만을 제거하는 반응 조건들이 여러 가지 방법으로 연구되었 댜 알릴기의 이중 결합을 이동시켜 p ro p -1-en y l 을 중간체로 만든 다 음 산 조건에서 가수 분해하는 것이 일반적인 알릴 제거의 기작인데, 첫 번째 단계인 이중 결합의 이동 방법과 두번째 단계의 가수 분해 방법 의 조합에 따라 다양한 조건이 시험되었다. 산에 약한 아세탈이 함께 존재하는 기질에 전이 금속이 포함된 trist - ripb enyl p b osph ine rbod ium (I) chlo ri函 RhCl (PPb 詞 울 이 용하여 이 중 결 합을 이동시키고, H g (II)CL-H g(11) 0 를 이용하여 아세탈은 그대로 유 지한 채 pro p - 1-enyl 중간체를 제거하는 방법이 Gig g 등에 의해 개발 되었다(그림 3-23-1) 〔 29). 첫 단계의 이중 결합 이동은 염기인 tBu OK 조건에서 수행하고, 산으로 가수 분해하는 방법도 같은 연구자들에 의 해 벤질 존재 하에서의 알릴 제거에 이용되었다(그림 3-23-2) 〔 2 이. 두 단계의 반응을 보다 간단하게 개량한 조건도 개발되었는데, Pd-C 촉 매 하에 이중 결합의 이동을 유도하면서, 동시에 산울 함께 가해서 알

A” 亭.O0 YJ, 1 , 4·d i-四Rb h i Ccrl。(lPoP[2h,32),J “2 ]O 백 ' :°'亨0)-’ 。 :f,,, (1)

릴을 제거하는 방법이다(그림 3-23-3) 〔 30). 탈알릴화 반응의 단계를 보다 간단하게 하기 위해 알릴 대신 크로틸 (croty l) 을 사용하는 반응도 연구되었다. 크로틸은 도입 방법과 성질이 알릴과 거의 유사하지만, 염기만을 사용하여 한 단계로 분해할 수 있 는 간편함이 있다(그림 3 - 24)[28).

C:::i ::: tBu O그K 림/D 3M-S2O4 ::*::

3-3_4 실릴화 다양한 실릴기들이 이노시톨에도 적용되었는데, 실릴기는 중성이나 염기 조건에서 비교적 안정하며, 수산기를 가진 분자의 휘발성을 증가 시키므로, GC(ga s chromato g ra ph y ) 분석을 위한 유도체로도 이용되었 댜 일반적으로 실릴기의 제거에는 산가수 분해 또는 R4N F 시약이 주 로 사용되고, 이노시톨의 경우 수직 방향인 2 번 수산기보다는 수평 방 향의 1 번 수산기에 대한 선택성이 크다(그림 3-25) 〔 12 〕 •

:::〈::三〈::三二 ::<::Z

한편 강한 염기 조건에서는 이웃한 수산기로의 실릴기 이동도 일어 날 수 있다. 이때, 탈실릴화 반응은 수평 방향인 경우가 수직 방향보 다 더 빠르게 일어나는 경향을 보였다(그림 3-26) 〔 31) 염기 조건에서의 실릴기 이동을 피하기 위하여, 실릴 존재 하에서 친핵성인 Gr ign ard 시약을 이용하여 선택적으로 벤조일기만을 제거한 반응도 연구되었다 (그림 4-42) [32 ] . 3-3-5 메틸화 수산기의 보호에 메틸기는 오래전부터 사용되어 왔다. 가장 일반적 인 도입 방법은 염기 조건에서 MeX 와 반응하는 것인데, 필요한 조건 에 따라 C 比 N2 〔회나 Na-me thy ls 미血y lme thani de 와 Mel 을 사용하는

Bn00 AII 따丁 AOI二Bn。AI BnOg仁loC荷ToB4BD Mns+ Bn。AII 曺g三nB5O5 QN ° F h1

방법띠 등이 이노시톨에 응용되었다. 이노시톨에서의 탈메틸화 반응은 BFJ-etherate[34)또는 Nal-AlCh(l익의 예가 보고되었다. 3-4 에스데르 에스테르(Ester) 결합으로 연결되는 아실기 (acyl)도 알킬기와 함께 이노시톨의 보호기로 널리 사용되었다. 아세틸과 벤조일기가 보편적으 로 널리 사용되는 아실기이며, 이들은 피리딘 등의 약한 염기와 낮은 온도에서도 쉽게 이노시톨에 도입할 수 있고, 염기 조건에서 가수 분 해로 제거하는 것이 보통이다.

3 - 4 기 아세틸 천연물에서도 널리 발견되는 작용기로서, 수산기에 산 또는 염기 조 건에서 무수 아세트산으로 반응하든지, 피리딘 등의 약염기에서 AcCl 와 반응하여 도입한다 . 일반적으로 결정성이 좋아서 탄수화물과 같이 수산기가 많은 화합물의 구조 결정을 위한 유도체로 만들 때 많이 사 용된댜 아세트산 둥의 유기산에서는 어느 정도 안정하지만, HCl 등 의 무기산에서 가열하면 평형 반응을 통해 가수 분해될 수도 있다 . 보 통은 염기인 NaOH 나 NaOMe 를 써서 가수 분해하여 제거하는데, 알 코올과 하이드라진을 이용한 제거 방법도 있다〔 35 〕 • 3-4-2 벤조일기 Bz20 나 BzCl 등을 이용하여 수산기에 도입하는 것은 아세틸과 거의 동일하다 . 아세틸에 비해 산에 대한 안정도가 매우 커서 유용한 중간 체로 이용될 수 있는데, 아세트산 조건에서는 끓여도 안정하다. 제거 는 주로 염기 조건에서 가수 분해하는 방법이 사용되지만, 이웃한 실 릴기의 보존을 위해 염기 조건을 피하고 Gr ign ard 시약을 사용하는 방 법도 보고되었다(그림 4 一 42) 〔 32 〕' 3-4-3 아실 이동 반응 아실기의 이동은 글리세롤에서 일어난 예가 1920 년에 F i scher 에 의해 처 음 보고되 었다〔 3 이 . 탄수화물에 서 는 1, 2-iso p ro p ylide ne -e x-D -glu - co fur anose 의 3 - 벤조일기가 6 번 수산기로 이동한 것이 처음 보고되었 으며〔 37 〕＇ 이후에 보고된 예들은 주로 g luco py ranose 에서 4 7 6 으로의 아실 이동이 대부분이었다〔 38 〕． 그리고 이때 사용된 조건들은 염기 조

건이거나, 또는 실릴기를 제거하기 위한 불화 암모늄 조건도 있었고 Ag 20 하에서 Mel 를 써서 메틸화를 시도하던 과정에서 의도하지 않았 던 아실 이동을 관찰한 예들도 있었다. 이노시톨에서의 아실 이동에 관한 첫 보고 역시 아세틸기로 보호된 이노시톨의 메틸화 반응을 시도하던 중에 우연히 발견되었다. 1(1 , 3,4, 5,6)Acs 의 2 번 수산기에 메틸기를 도입하기 위해 A g 20 와 Mel 를 반응 시킨 결과 주생성물로는 l 또는 3 번의 아세틸기가 2 번으로 이동한 후 메틸화가 일어난 화합물이 얻어졌다(그림 3-27-1) 〔 39). 1(1 , 4,5,6)Ae i 에 비슷한 조건에서 메틸화를 시도한 경우에도, 1 번의 아세틸기가 2 번 으로 이동한 생성물이 주로 얻어졌다(그림 3 一 27-2)(40) .

OH OAc

수직 방향과 수평 방향에 대한 아실기의 안정화 정도를 측정하기 위 해 평형 조건에서 아실 이동 반응을 출발 물질을 달리하며 추적한 결 과 수평 방향의 아실기가 약간 더 우세한 경향을 보였으나 그 차이가 그다지 크지는 않았다(그림 3-28) 〔 41). 시스와 트란스간의 아실 이동 속도를 피리딘과 물의 배합 비율을 조절하면서 추적한 결과 물의 양이

Me0 Me O>H AcMe Me0 Me >OAc HM

많아질수록 시스뿐만 아니라 트란스 방향 이동도 용이하게 일어났고, 물 의 양이 줄어들면 트란스에 비해 시스 방향의 이동이 빠르게 일어남을 관찰할 수 있었다. 그러나 어느 조건에서도 트란스 이동을 완전히 억 제한 채로 시스 방향으로만 선택적으로 이동시킬 수는 없었다. 한편 보트형의 중간체를 거쳐야만 일어날 수 있는 5 번 수산기로부터 2 번 수 산기로의 아실 이동은 피리딘一물 조건에서는 일어나지 않았다〔 4 1). Meek 등은 l (1 ,4)Bz2 에서 출발하여 트란스 방향의 벤조일 이동은 억 제하고 시스 방향으로 선택적인 벤조일 이동 반응을 하여 1( 2,4)Bz2 를 얻었다고 보고하였으나 분리된 수율이 10% 에 불과하였고(그림 3- 29)[4 2 ), 같은 조건에서 아실 이동을 추적해 본 결과 시스와 트란스 간의 아실 이동 속도 차이가 통제할 수 있을 정도로 크지는 않음을 알 았다〔 43 〕• Chung 등은 1(1 , 4)BZ2 와 1(1 , 6)Bz2 및 그 아세 탈 유도체를 이 용하 여, 다양한 염기와 용매, 반옹 온도 하에서 벤조일 이동 반응의 반응

>OOHH pyr- w ate r 6:4 OH王

속도론적인 특징을 연구하였다. 열역학적인 평형 조건에서는 어떤 출 발 물질을 사용하여도 가능한 이성질체들이 고루 분포됨을 확인할 수 있었다. 이것은 벤조일의 위치가 수직 방향 또는 수평 방향에 관계 없 이 열역학적인 안정성에는 큰 차이가 없음을 나타낸다. 반응 속도론적 인 조건 하에서는 어느 정도의 선택성이 관찰되었는데, 우선 일반적으 로 시스 방향의 이동이 트란스 방향으로의 이동보다는 빨랐다. 이웃한 수산기로의 벤조일기 이동은 사면체 구조의 반응 중간체를 거칠 것으 로 생각되는데, 시스 수산기 간의 중간체가 트란스 경우보다 안정한 것으로 보인다. 이러한 시스/트란스 간의 안정성의 차이는 오각형 고 리 구조인 아세탈에서도 관찰되었다〔 4). 또, 이러한 시스/트란스 간의 선택성은 이노시톨 고리 구조가 단단하게 고정되어 있는 경우에 두드 러지게 나타났으며, 온도를 낮추는 경우에도 선택성이 향상되었다. 또 이동 속도는 용매의 극성이 클수록 빨라지는 특성을 보였다. 극성 용 매가 음전하를 띤 고리형 중간체를 안정화시켜 활성화 에너지를 낮추 는 것으로 해석된다〔 43 〕 . 벤조일기에 이웃한 수산기가 존재하는 경우, 무수 조건이라도 강염 기 하에서 벤질화 반응을 하면 빠르게 아실 이동이 일어나서 혼합물 상태의 벤질 화합물을 생성하게 된다(그림 3-30)(44 〕•

HO` To- 효- '!0- - ii) 1N KOH HOV26 % I。 --흐 !.'-0- BnO 19% oI ---E:

3_5 인산화 인산이노시톨이 다양한 생리 활성을 가진 것이 알려진 이후, 이노시 톨 고리의 특정한 위치의 수산기에 인산기를 도입하는 많은 반응들이 연구되었다. 원래 인산화 반응은 핵산의 합성에서 많이 사용되어 왔 고, 실제로 그 분야에서 개발된 방법들이 이노시톨에도 대부분 적용되 었댜 인산기는 산화수가 +5 인데, 인산화 반응은 처음부터 산화수가 +5 인 P(V) 시약을 사용하는 방법과 +3 인 아인산기를 먼저 도입하 고, 산화시키는 P(m) 시약 방법이 있다 . 널리 사용되지는 않았지만 두 가지 방법의 중간 정도 반응성을 나타내는 P(N) 시약도 소개되었다 . 3-5-1 P(V) 시약을 이용한 방법 P(V) 시약의 장점은 시약이 비교적 안정하다는 점이다. 그러나 2 차 수산기에 대한 반응성이 낮은데 특히 이웃한 두 개의 수산기에 동시에 인산화시키는 것은 특히 어렵다는 것이 알려졌다. 이웃한 수산기의 경 우 먼저 하나의 수산기에 인산기가 도입되고 나면 입체 장애에 의해 두번째 인산기가 도입되는 것은 저해되면서, 이웃한 나머지 수산기가

인산기를 공격하여 오각형의 고리 인산을 만드는 쪽이 우세한 경우가 많다. 고전적인 방법으로는 인산, 피로인산, 폴리인산 등으로 존재하 는 수산기들을 한꺼번에 인산화하는 방법이 사용되었지만, 고리 인산 화를 비롯한 부반응들이 수반되는 등 문제점이 많아서 보다 세련된 형 태의 인산화 시약의 개발이 요구되어 왔다. 가장 먼저 사용된 P(V) 시약은 POCb 로서 최초의 사용은 1857 년까 지 거슬러 올라간다 (45) . 이노시톨에 적용된 것으로는 I (l )P 의 합성에 성공적으로 사용된 예가 있었다(그림 4-8)(46 〕 . Phosp ho rochlorid a te ( Ru >O CI) 시 약도 많이 사용되 었는데 (그림 3- 31), 최초의 1 (1 ,4,S)P J의 합성에 이용된 d i an ili do p hos p horochlo ri da t e 는 인산기 도입에서의 부반응과 i soar' 11y ln itrit e 를 이용한 보호기 제거 반응 들이 만족스럽지 못하여 개량된 방법이 요구되었다(그림 4-40) 〔 47). Bis ( 2, 2, 2 -tr ich loroeth yl) p hos p horochlo ri da t e 도 1(1 , 4, 5)P J와 그 5- 티 오인산기 유도체의 합성에 이용되었는데, 인산기의 보호기 제거에는 Li -NH3 와 Na-NHJ 방법이 사용될 수 있는데, L i -N 比의 경우 티오인 산기에서는 탈황 작용을 일으킨다는 부적절한 점이 관찰되었다. 이때 보호기 제거는 전자가 공급되어 er 하나가 먼저 떨어지고 연속적으로 일어나는 ~-el imi na ti on 에 의한 것으로 설명되었다〔 48). Di ph eny l p hos p horochlo ri da t e(DPPC) 은 성공적인 인산화 시약으로서 이웃한 수 산기에는 적용할 수 없지만, 그 밖의 경우에는 초기 인산이노시톨 합 성에서 널리 사용되었다. 이 시약은 1949 년에 이미 l( 2)P 의 합성에 이 용되었으나, 수직 방향의 2 번 수산기에 대한 반응성이 좋지는 않았고 (그림 4-13) 〔 49), L-l (l )P 를 합성하는 데는 성공적으로 사용되었으며 (그림 4-3) 〔 50), 이웃하지 않은 두 수산기를 인산화하여 1 (1 ,4)P2 의 합 성에도 이용된 예가 있다 (5 1) . 인산의 보호기인 페닐기는 Pt02 촉매 하에서 가수소 분해하여 제거할 수 있다. Di be nzyl p hos p horochlo ri da t e 은 그다지 사용례 가 많지 는 않지 만, (2,

3)camp ho r 아세탈에서 선택적으로 1 번 위치만을 인산화하는 반응에서 적용되었다(그림 4-12) 〔 52 〕． 인산기의 벤질기는 Pd-C 촉매 하에서 가 수소 분해하면 쉽게 제거된다. 인산의 보호기가 페닐이고 인산 이외의 보호기가 벤질인 경우에는 두 단계의 탈보호 (Pd 一 C /IL, Pt O z-H2) 반 옹을 하든지 (그림 4-6) [53 ), 인산의 페닐기를 벤질로 바꾸는 tran seste r i - fica ti on 반응 후 Pd-C 촉매로 한번에 보호기를 제거할 수도 있다(그 림 4-7)(54 〕 • Phos p horo di chlo ri da t e(P(0)ChO-) 는 알코올과 반응할 작용기를 두 개 가지고 있으므로 다른 두 분자를 연결하는 데 사용될 수 있어 인지 질의 합성에 응용된 예가 있는데, 이노시톨에서는 분자 내의 이웃한 두 수산기 간에 고리형 인산기를 형성하는 데 활용되었다(그림 4-22) [55 ). 이때는 N-me thy l pyri d i ne 의 염 형태로 사용되었다(그림 3-32).

PPhhHHNN /\P 荷 -CI CCll33CCHH22CCHH22CCOO '/- -. 。P~ — Cl

P(V) 시약 중에는 tet r ab enzy l p y ro phos p ha t e(TBPP) 가 이웃한 수산기 의 인산화에 일반적으로 적용할 수 있는 유일한 시약이다. TBPP 는 디 벤질인산을 DCC 조건에서 축합하여 만들며, 결정성 고체로 얻어진다. 인산화 반옹은 먼저 수산기들을 강염기로 탈수소화하여 수산기 음이온

으로 만든 후 TBPP 를 가해 주는 것이다. 많은 예가 인산이노시톨에서 보고되었는데, 강염기를 사용해야 하므로 염기에 약한 다른 보호기가 포함되어 있는 경우에는 사용이 제한되는 단점이 있어 주로 벤질기 등 으로 보호된 이노시톨 유도체의 인산화에 사용되었다(그림 4-14) 〔 15).

CCll\/。 P -o-巳+ NC| H 3 BBnnO_0,,,\,.0P — o-— 0•P / '-O-oBs nn

3-5- 2 P( III ) 시약을 이용한 방법 P(il l) 시약들은 습기에 민감하여 취급에 주의해야 하는 점이 있지만 P(V) 시약보다 일반적으로 반응성이 커서, 이웃한 수산기 둥과 같이 P(V) 시약으로 인산화가 어려운 때에 먼저 아인산 형태로 도입한 후 산화시키면 쉽게 인산화할 수 있는 경우가 많다. 이렇게 하면 부반응 으로 자주 나타나는 고리 인산화 반응이 거의 없고, 또한 산화를 황으 로 시행하면 티오인산기를 도입할 수도 있는 장점도 있다. 이 시약의 초기 형태로는 PCb 가 I( l) P 의 합성에 사용되었는데, 이 노시톨에 PCl3 을 가한 후 벤질알코올울 계속 가하여 치환 반응을 유도 한 것이다(그림 4-5) 〔 56). 보다 세련된 시약으로 dime th o xy ch lorop ho s- phine (그림 4-46) 〔 42 〕과 dieth o xy ch lorop h osp hine (4-7 참조)〔 4, 1 이이 염 기 조건에서 성공적으로 이노시톨 중간체를 인산화하였다(그림 3-33) . 이때 사용된 보호기인 에틸이나 메틸기는 HBr 또는 TMSBr 로 제거할 수 있다. 또, di (2-c y anoe th oxy )chloro p hos phin e 도 비슷한 방법으로 I (l ,3,4)P3 의 합성에 이용되었다〔 57) . 이때의 보호기는 Na-NIL 조건에

MMeeOo ` / P -CI EEttOO >P— Cl NNCCHH2C2HC2HC2Oc /o , P— Cl

서 ~-e limi na ti on 으로 제거할 수 있다. 보다 안정 한 시 약으로 p hos p hora mi d it e 들이 개 발되 었는데 (그림 3 — 34), 이들은 약산인 lH-te t r az ole 존재 하에서 아인산기를 수산기에 도입할 수 있는 특징을 갖는다. Di(b enzy lo xy )diet h yla mino p n osp hine 보다는 diiso p ro p yla mino p h osp hine 쪽이 더 안정 하여 시 약을 만들 때 Si0 2 크로마토그래피로 정제가 가능하므로 보다 편리하다〔 58]. 이 시 약은 거의 모든 보호기의 존재 하에서도 사용할 수 있으므로 인산이노 시톨의 합성에 널리 이용되었다〔 51]. 한편, 두 개의 벤질기 대신 크실 렌 이 치 환된 0 -x y le ne -a , a '-di y l N, N -die t h y lp h osp h orami di t e (XEPA) 역시 비슷한 조건에서 반응할 수 있는 시약으로 최근에 와서 많이 사용되고 있으며〔 59), 특히 보호기의 입체 장애가 작아서 다수의 인산기를 도입하는 반응에 편리하다(그림 4_88) 〔 18 〕． 에틸기가 메틸기 로 치환된 유도체인 XMPA 도 사용되었다(그림 4...:.19) 〔 52 〕 •

di( b en-z yClo xBB ynn)dCOO i `e/ t h Py —>l am Ni n-Eot N2 p h :o sp h i n e di( b enz yclo x yBB)dnnc OOii s `/o pP: r o— p> yPNla im P-r 2 i n {o :p ho s p hi n e XEPA XMPA 그림 3-34

두 개의 작용기를 가진 2-cya n oeth o xy (d ii so p ro p yla m ino )chlorop ho s- phin e 과 meth o xy 유사체들은 다른 반응 조건 하에 서 상이 한 작용기 를 도입할 수 있는 특징을 가진다(그림 3-35). 실제로 이 시약들은 인산이노시톨의 합성에 사용되었고(그림 4-44) (60), benzyl o xy di ( d ii so - pro y la m ino ) p hos phi ne 도 마찬가지로 이노시톨의 인지질 합성에 이용 된 예가 있었다〔 31 〕 .

CI-P< ONCiP H r 22 CH2CN Cl— P\ / O NMiP er 2 BnO— P /\ NN iiPP rr 2 2

3-5-3 P(IV) 시약을 이용한 방법 Phosph o n ium salt( I V) 시 약은 P( ill)과 P(V）의 중간 정도의 반응성을 가지므로 선택적 반응에 유용하게 쓰일 수 있다. XEPA 를 사용한 die s te r 합성에 이용되었던〔 6 1) 이 P(IV) 시약은 이노시톨 수산기 간의 선택적 인산화에 이용되었다(그림 3-36)(62). 반응은 P(OMeh 나 P(OBn)3 에 pyridinium brom ide p erbro mi de(PBP) 와 반응 기질인 알코올 을 TEA 와 함께 저온에서 섞어서 수행하는데 P(OMe)3 쪽이 좀더 반응 성이 큰 것으로 나타났다. 3-5-4 인산기 이동 산이나 염기 조건 하에서 인산기는 떨어지기도 하고 이웃 수산기로 이동하기도 한다. IPs 로 실험한 결과 시스 방향의 이동은 비보호 상태

::*>OH 。o: Z P(OMe9b4 ,% P BP, TEA :::::y<::::(:(OOB Mna) 2),

의 인산에스테르에서 110°c, 20 분 정도 가열하면 일어나며, IM HCl 울 가하고, 110°c 에서 80 분 가량 가열하면 트란스 방향의 이동도 일어 난다〔 63 〕 . 또 1(1 , 6)P2 를 80% AcOH 수용액 조건에서 환류 가열하면 1(2, 6)P2 가 얻어진다. 죽 이 조건에서는 트란스 이동은 억제되며, 시스 수산기 간의 인산기 이동이 일어나는 것이다〔 1). 보호기가 붙어 있는 경우에 인산기 이동은 더 빠르게 일어나는데, 메틸기로 보호된 IPI 의 나머지 다섯 개의 수산기를 Mel, Ag O 조건에서 메틸화를 시도하면 메틸화 반응보다 인산 이동이 더욱 빨리 일어나는 것이 관찰되었다 . 이때 인산기의 이동은 이웃한 수산기의 공격에 의해 오각형 고리가 만 들어졌다가 다시 고리가 열리면서 이동하는 것으로 생각할 수 있는 데, 보통은 중성 조건으로 알려진 Ag O 조건에서 시스뿐만 아니라 트

란스 방향의 이동도 빠르게 일어남이 관찰되었다 . 단지 이 경우에도 시스 수산기 간의 고리 인산기가 트란스 고리 인산보다는 더 안정한 경향을 나타내었다〔 33 〕 • 3-6 분광학 이노시톨 고리에 직접 연결되어 있는 meth ine 수소들은 1H-NMR 에 서 구조를 규명하는 데 중요한 역할을 한다. 이노시톨 고리 구조가 의 자형을 유지하는 동안에는 Hl-H2( 또는 H2-H3) 간에는 수평-수직간 60 도 정도의 이면각을 가져서 짝지음 상수가 2-3Hz 정도의 값을 가지 는 반면, 그 밖의 수소 간에는 수직-수직간에 거의 180 도에 가까운 이면각을 가져서 9-llHz 정도의 짝지음 상수값을 갖는다. 또, 이노시톨 고리에 직접 연결되어 있는 meth ine 수소들은 수산기 가 치환되지 않은 경우, 대개 03-5 ppm 정도의 화학이동 값을 갖는 댜 수산기에 알킬기가 치환된 경우에는 화학 이동값이 크게 달라지지 않지만, 아실기가 치환되면, 아래 영역 (down fi eld) 으로 1p pm 정도의 이동이 관찰된다. 따라서, 인산이노시톨의 중간체로 널리 사용되는 벤 질이노시톨은 벤질의 CHz 에 의한 신호들도 meth ine 신호와 겹쳐서 IH_NMR 만으로는 정확한 구조를 규명하기가 어려운 경우가 많다. 반 면에, 아세틸이나 벤조일의 유도체인 경우에는 쉽게 화학 이동값과 짝 지음 상수를 조합하여 구조를 밝혀낼 수가 있다. 이노시톨에 도입된 아세틸기의 CIL 의 1H-NMR 신호들에 대한 체계 적인 연구 결과, CDCL 용매에서 수평 방향의 Ac 기가 o2.0p pm 정도 인 데 비해 수직 방향은 o2.2 p pm 정도로 구분이 된다는 사실이 관찰 되었다. 한편, 이노시톨 고리에 0 대신 N이 치환된 경우에는 Ac 의 신호가 ol. 9 ppm 정 도로 나타났다〔 64 〕 .

몇 종류의 이노시톨과 그 메틸 유도체들에 있어 “C-NMR 에 대한 화학 이동값들 조사와 새로운 구조 예측 가능성을 다룬 연구도 이루어 졌다〔 65) . 또, 이노시톨의 보호기로 많이 사용되는 i so p ro pyli dene 의 1H-NMR 화학 이동값들도 체계적으로 정리되어 보고되었다〔 66). 3— 7 광학 활성의 이노시톨 유도체 3-7-1 광학 활성을 가진 천연물에서의 유도 천연물을 이용해서 광학 분할 과정 없이 광학 활성을 가진 이노시톨 유도체를 만드는 과정이 다수 알려져 있다. 구체적으로 사용된 천연물 에 는 L -q ue brach itol , D -I (3)Me, ( -) -q uini c aci d, D -g lu curono -6, 3-lacto n e, gal acti no l 동과 생 체 내 에서 의 이 노시 톨 생 합성 과정 을 모 방한 Ferr ier 반응으로 gal acto s e, mannose, glu cose 등을 사용하는 방 법이 있다. 4 강에 실제 활용 예들의 구체적인 과정이 나타나 있다(그 림 4-2) . 3-7-2 광학 분할 이노시톨을 출발 물질로 사용하여 광학 활성의 유도체를 얻고자 한다 면, 적당한 단계에서 광학 분할이 필요하다 . 이러한 광학 분할은 라세 미상의 이노시톨 유도체를 부분 입체 이성질체 쌍으로 만들어 재결정이 나 크로마토그래피로 분리하는 방법이 대부분을 차지한다. D-mannose 의 오르소에스테르를 비롯하여 (S)-(+)-acety lm andelic a ci d, (S)-( -)- 및 (R) -( + ) -camp ho r dime th yl aceta l , L -m enth yl chlorofo r mate , L - menth o xy ac ety l chlori de , (R) -( + ) -1-ph eny le th yl iso cya n ate 동이 광

학 분할제로서 사용되었다(그림 4 기)． 현재까지는 (S)- （一)- 및 (R)- ( + ) -cam p hana t e 가 이 노시 톨 유도체 의 광학 분할에 가장 효율적 인 분 할제로 보인다. 한편, 키랄 HPLC 를 이용한 중간체 분리도 시도되었 으며, 에스테라제, 리파제, 프로테아제 등의 효소를 이용한 아실 도입 및 가수 분해 반응도 수행되었다. 3— 8 위치 선택성 수산기 이외의 작용기가 따로 없는 이노시톨의 경우 작용 기간의 선 택적 반응은 고려의 대상이 되지 않지만 수산기 간의 위치 선택적 반 응은 대단히 중요한 주제이다. 같은 수산기 간의 반응성 차이를 구별 해야 하므로 미오이노시톨인 경우, 다른 다섯 개의 수산기가 수평 방 향인 데 비해 수직 방향인 2 번 수산기를 실마리로 활용하는 것이 우선 고려해 볼 만하다 . 그러나, 수평 방향의 수산기 사이의 선택성이 요구 되는 상황도 자주 발생하여, 많은 선택적 반응이 연구되었음에도 현재 까지는 선택성의 기원을 밝히는 문제뿐만 아니라 실용적인 응용도 확 립되어 있지는 않다. 3-8-1 ( 1, 2) 선택성 수평 방향의 1 번 수산기와 수직 방향의 2 번 수산기 간의 선택성은 비교적 쉽게 얻어진다. 이노시톨 고리가 의자형을 유지하는 경우, 수 평 방향의 수산기들이 고리의 바깥쪽으로 배향되는 데 비해 수직 방향 의 2 번 수산기는 고리면과 수직으로 배향되므로, 이노시톨과 반응하는 시약이 접근하는 데 입체적 장애를 많이 받게 된다. 그리하여 친핵 반 옹의 경우 1 당량의 친전자체와 반응시키면 대부분 1 번 수산기가 먼저

반응에 참여 한다. 입 체 장애 가 큰 trityl기 를 도입 하면 1 -trityl만이 얻 어지기는 하지만, 1차 알코올과 높은 수율로 반응하는 데 비하면 2차 알코올인 이노시톨의 수산기에서는 수율이 낮게 얻어진다(그림3-37-l) [5). 염기 조건에서 직접적 인 벤질화, 알릴화(그림3_37_2, 3) [17]

OH OH

또는 실릴화 반응(그림3-37-4) 〔5회울 시도하여도 역시 1번 수산기가 먼저 반응함을 알 수 있는데 이 반응들은 적정량의 친전자체를 사용해 야 하고 반응 속도 및 반응 시간 동의 최적화 과정이 필요하다. 두 개의 수산기 모두에 작용기가 도입되는 부반응을 억제하면서도 선택성은 더 향상시키려는 시도로서, 고리 주석의 중간체를 거쳐 반응 하는 방법도 많이 사용되었다. 이러한 고리 주석 중간체를 통하면, 수 산기의 친핵 반응성이 커져서 별도의 염기를 사용하지 않고도 반응을 진행시킬 수 있어서 메틸화(그림3-38-1)(2), 벤질화(그림3-38-2)〔회, 아실화(그림3一38-3)〔67〕 반응이 모두 가능하다.

H

트란스 디올 간에는 보고된 바가 없지만, 시스 관계인 1,2- 디올 간 에는 benzy lide ne 아세탈을 형성시킬 수 있다 . benzy lide ne 아세탈은 exo 와 endo 의 두 가지 이성질체가 가능한데, 이노시톨에 직접 a, a- di me th ox yt oluene 을 처리하면 exo 와 endo 가 거의 같은 양으로 얻어진 댜 나머지 수산기들을 벤질이나 벤조일로 보호한 뒤 재결정으로 exo 와 endo 를 분리해서 환원시키면 선택적으로 각각 1-Bn 과 2-Bn 이 만들 어진다(그림 3-39)(22 〕． 비슷한 위치 선택성이 다른 오각형 benz yli dene 에 서도 관찰된 바가 있었고, 이는 입체 전자 효과로 설명할 수 있다〔 68).

二亨。OH。 : R = IB) zP hiio)CRr H BX(On Me)2 ::*:lRO/_:〉广HR e9O +Hnac w R.tot0h i IRooN0亡J`hp亨nlOBR loR R00 H R

한편 아세탈 대신 오르소에스테르를 중간체로 하여, 산 조건에서 가

르소에스테르가 형성되는데, 이때 물 분자는 입체 장애가 작은 바깥쪽 에서 접근하는 것이 우세할 것으로 생각된다〔 69). 결과적으로 알킬 부 위는 endo 쪽으로 배위하게 되어 고리 열림은 그림 3-39 의 환원 반응 과 같은 입체 전자 효과로 2 번 Bz 가 우세하게 얻어진다(그림 3 - 40) 〔 70) . 오각형 benzy lide ne 아세 탈을 ozonol y s i s 하면 비 슷한 중간체를 거 쳐 수 직 방향에 Bz 기가 생성될 것임이 암시되었으나〔 69), 이노시톨에 적용 된 예는 아직 보고되지 않았다.

Ph

3_&2 (1, 4) 선택성 두 개의 오각형 아세탈로 형태가 고정된 1,4- 디올인 경우 두 수산 기가 모두 수평 방향임에도 어느 정도의 선택성을 부여할 수가 있다 . 두 개의 c y clohex yli dene 으로 보호된 1,4 의 두 수산기는 벤조일화 반응

의 경우 1 번이 우세함이 비교적 일찍부터 알려져 있었다〔 71) . 그 후 여러 조건에서 벤조일화 반응이 시험되었는데, 일반적인 반응 조건인 피리딘 용매 하에서 BzCl 로 반응하면 1 번 수산기가 우세하게 벤조일화 되기는 하지만 두 개의 벤조일이 도입된 부생성물이 상당량 함께 얻어 졌다(그림 3-41-1) 〔 72 〕 ． 이 경우 BzCl 대신 반응에서의 입체 장애가

BzCI, pyr, -5 °c

보다 클 것으로 예상되는 Bz 2 0 와 반응하면 반대로 4 번 수산기에 벤조 일화된 생성물이 훨씬 우세하게 나타났다(그림 3-41-2). 1,4 번 수산기 의 반응성 차이에 대하여 알려진 반응 중에 4 번이 우세하게 나타난 것 은 이것이 거의 유일한 예인데 이는 1 번 수산기가 시스 관계의 이웃한 2 번 수산기에 의해 입체 장애를 받기 때문에 주위가 모두 트란스 관계 인 4 번 수산기에 비해 반응성이 낮아진 것이라고 해석되었다〔 72). 한 편 Oza ki 등도 벤조일화 반응에서 일반적인 경향성대로 1 번 수산기의 반응성이 우세한 결과를 얻었는데, 이들은 BzCl 대신에 벤조일-이미 다졸울 CsF 와 함께 사용하여 , 1 번 수산기에 대한 반응성을 향상시켰 다(그림 3-41-3) [20 ] ’ 강염기 하에서의 벤질화 반응도 일반적으로 1 번 수산기가 우세함이 여 러 연구팀에 의해서 보고되었다. 그러나 대개는 주생성물인 1-Bn 만을 재결정 등으로 분리했을 뿐 1,4 선택성에 대하여 정량적으로 측정한 예 는 많지 않았다. 톨루엔 용매와 NaH 염기 하에서 BnBr 를 작용시켜 1- Bn 생성물을 60% 정도의 수율로 얻은 예가 보고되어 있었지만 (73), 같은 조건에서 재현한 실험 결과는 선택성이 그다지 높지 않음을 보여 주었다(그림 3-42-1) 〔 74). 벤질화 반응 중 선택성이 가장 좋은 조건은 BaO 와 Ba(OH )i를 BnBr 과 함께 반응시킨 경우였다(그림 3-42-2) 〔 75). 술폰화 반응도 1 번 수산기에 선택적으로 일어나는데, T f (74 〕와 T范 2 〕 등의 예가 보고되었다(그림 3 - 43-1,2). 입체 장애가 큰 실릴화 반응도 비슷한 경향을 나타냈는데, TBDMS 〔刀）와 TBDPS(76] 동이 연구되었다(그림 3-43-3,4). 1 번 수산기의 경우 이웃한 시스 관계의 2 번 수산기에 의해 입체 장 애가 큰데도 불구하고 일반적으로 친핵 반응성이 크다. 이에는 여러 가지 설명이 있을 수 있다. 우선 생각할 수 있는 것은 두 수산기 간의 산성도 차이로서 산성도가 큰 쪽이 더 쉽게 음이온을 형성하여 친핵 반응성이 클 것으로 생각할 수 있다. 두 수산기에 대한 열역학적인 산

i 느 ::. ::.

성도는 ab ini t io 계산에 의해 각각 1 번과 4 번의 수산기 이온의 안정성 을 통해 검정되었으나, 4 번 수산기 이온 쪽이 더 안정한 것으로 나타 나 열역학적 산성도는 반응성을 결정하는 요인이 아님이 밝혀졌다 [m . 한 편, 반응 속도론적 산성도는 두 수산기의 수소 이온이 수소성 용매를 첨가했을 때의 치환 속도로서 측정하였는데, 이 경우에도 4 번 수산기 쪽이 더 산성임이 확인되었다〔 78) . 이러한 산성도의 차이는 1 번 수산기의 경우 시스 관계인 2 번 수산기의 산소 원자와 분자 내 수소 결합을 이루는 것이 용이하여 발생하는 것으로 생각할 수 있다. 위의 두 실험 결과는 모두 반응성 차이에 있어서 1 번 수산기의 우세는 수산 기의 산성도로는 설명되지 않음을 나타내었다. 그래서, 1 번 수산기의 높은 친핵 반응성온 2 번 수산기의 산소 원자에 의한 throu g h -spa c e

(CF3S02l20 (1 )

a-e ffe c t에 의한 것이라는 설명이 제안되었으나〔 74), 1 번 수산기 이온 울m ]안• 정 화시키는 용매 효과 역시 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 3-8-3 (1, 6) 선택성 D i ace t al 로 보호된 1,6_ 디올의 X 선 결정 구조는 비틀린 배 모양이다 〔 7 이 . 그러나, MM 계산과 NMR 연구 결과는 기체상과 용매 속에서는 의자형을 이루고 있음을 보여주었다 (74). 1, 6 수산기 간의 선택성 역 시 형태가 상당히 고정된 di ace t al 에서 많이 연구되었다. 일찍이 dic y- clohexy lide ne 아세탈의 벤조일화 반응의 경우 6 번 수산기에 비해 1 번 수산기에 대한 반응성이 크다는 사실이 알려져 있기는 했으나, 주생성 물조차도 수율이 33% 에 불과하여 반응의 개선이 요구되었다(그림 3_ 44-1)[1 ).비 교적 최근에는 1-Bz 만을 70% 정도의 수율로 얻은 결과 도 보고되었으나, 이전의 반응과 뚜렷한 반응 조건의 차이는 없었다 [67 ). 1 ,6 수산기는 이웃한 수산기이기 때문에 1,2 반응성에서 사용되 었던 Sn 중간체를 이용한 아실화 반응도 시도되었다. 고리 주석 중간 체를 이용하여 부티릴기를 도입할 경우에는 6-B t가 60% 수율로 얻어 졌다(그림 3-44-2) 〔 8 이 . 벤질화 반응에 있어서도 일반적인 염기 조건에서 1 번 수산기의 반응 성이 우월함을 나타내는 결과가 보고되어 있었다 . 이때 상대적인 생성 물의 양은 GLC 로 정량되었고 반응 용매로는 벤젠이 사용되었는데, 생 성된 1-Bn 와 6-Bn 의 비는 85:15 정도였다(그림 3_45_1) 〔 81). 비슷한 반응을 톨루엔에서 시행했을 때에도 1 번 수산기에 대한 반응성이 크게 나타남을 보여주었다(그림 3-45-2) 〔 74 〕 ' 그러나 반응 용매로 극성인 DMF 를 사용한 경우에는 반응 시간에 관계 없이 두 수산기 간의 반응성에 거의 차이가 없었고 W 선, Sn 중간

33% 7% 17%

체를 사용한 경우에도 생성비는 비슷하게 나타났다(그림 3-46-1)(22 〕· 재미있게도 이 경우 친전자체와 함께 CsF 를 가해 주면 4 번에 대한 반 응성이 월등하게 커진다는 사실이 알려졌고〔 82), 이에 대한 정량적 실 험 결과도 이러한 경향성을 뒷받침하였다(그림 3-46-2 ） (74 〕． 또 재미있 는 것은 아세탈로 보호되지 않아서 비교적 이노시톨 고리의 형태 변화 가 자유로울 것으로 기대되는 출발 물질에 주석 중간체를 이용해서 벤 질화하면, 1 번 수산기에 대한 반응성이 크게 나타난다(그림 3-46- 3)[8 3 ).한 편 상전이 촉매를 사용할 경우에는 반대로 4 번 수산기에 대 한 반응성이 큰 것으로 나타났다(그림 3 一 46-4) 〔 2 〕． 입체 장애가 큰 아실 주게와의 반응에서는 온도가 낮은 경우 1 번에 대한 선호도가 큰데, 온도가 증가하면 선택성이 없어진다. 입체 장애 가 큰 실릴기인 TBDMS 를 도입하는 경우에도 어느 정도 1 번 수산기에 대한 선택성이 관찰되었다(그림 3-47)(74). 3-8-4 (4, 5) 선택성 4,5 번 수산기 역시 1,6 번 수산기와 마찬가지로 둘 다 수평 방향이 며, 이웃한 관계에 있다. 단 1,6 인 경우에는 1 번 수산기가 시스 관계의 2 번 수산기 산소와 분자 내 수소 결합을 더 용이하게 할 수 있다는 차 별성이 있는 데 비해 4,5 번 수산기들은 이웃한 수산기들 역시 모두 트 란스 관계에 있어 반응의 선택성을 일으킬 단서가 그다지 눈에 띄지 않 는다. 단지 수직 방향인 2 번에 입체 장애가 큰 치환기가 도입되면, 시 스 관계인 5 번 수산기의 반응성이 낮아질 것으로 기대되는 정도이다. 피리딘 동의 략한 염기 조건에서 아실화한 반응의 예를 보면 오각형 아세탈과 칠각형의 TIPS 기를 가진 기질에서 뚜렷한 4 번 수산기에 대한 선택성이 관찰된다(그림 3-48-1) 〔 9). 이 경우에는 입체 장애가 큰 TIPS 기의 영향으로 바로 이웃한 5 번 수산기에 천전자체의 접근이 어

HO.. A .... 0 i) Bu2SnO BnO.. A .... 0 H (1)

II

BzCI, pyridine TIPS<«Bz

려웠던 것으로 생각할 수 있다. 그러나 보기 드물게 5번 수산기에 대 한 아실화 반응이 보다 선택적인 예도 있는데, 선택성에 대한 정확한 설명은 아직 알려져 있지 않다. 다만 (1,2) 아세탈에 의한 이노시톨 고 리의 변형이 두 수산기의 환경을 변화시켰을 것으로 보인다(그림3-

<0> 。' F M0도no: \::OM (1)

때문인 것으로 생각된다. 고리 주석 중간체를 거치는 경우에는 기질에 따라 상당한 차이가 드 러나, 아세탈로 고정되어 있지 않은 경우에는 거의 선택성이 없음이 나타나고(그림3-51-1)(85), 아세탈로 고정되어 있는 경우에도 아세탈 의 위치에 따라 차이가 있다. (1,2)아세탈인 경우 선택성이 그다지 높 지 않은 반면에(그림3-51-2), (2,3)아세탈인 경우는 4번 수산기에 대 한 선택성이 현저하게 높아진다(그림3-51-3)(28). (2,3)아세탈이 존재 하는 경우에 CsF를 천전자체와 함께 사용했을 때 가장 높은 선택성을

\AH N�N\:ABn+ \o:OM (1

% ���� 3-50 ���д����(���� 3 N 51-4) 0 86). 0�|�� 4, 5 �� °�0��� �\� ���1

::*:: 三 Ao`B no OnB仁O 00 Bn+A A I 00I Bn >5OBn Bn H,'' 1 ,’1

참고문헌 (1) Ang yal , S . J.; Tate , M. E.; G ero, S. D. J. Chem. Soc. 1961, 4116 -4122. 떠 Gareg g, P. J.; Iversen, T.; Joh ansson, R. ; L in d berg, B. Carbohy dr . Res. 1984, 130, 322 -326. (미 Fernandez de la Pradil la; Jara mi llo , C.; Jim enez- B arbero, J.; Ma rtin -Lomas, M.; Penades, S .; Z apa t a , A. Carbohy dr . R es. 1 990, 207, 249-257. 띠 Chung , S. K.; Chang , Y. T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 11-12. (회 Gig g, J.; Gig g, R.; Payn e , S.; Conant, R. J. Chem. Soc., P erkin Trans. 1 1987, 1757-1762. 〔이 Desai , T.; Gig g, J.; Gig g, R.; Pay ne , S. Carbohy dr . Res. 1992, 228, 65-79. (7) Ley, S . V. ; L eslie , R.; Tif fin, P. D.; Woods, M. Tetr a hedron Lett. 1992, 33, 4767-4770. (8) Ley, S. V. ; P ri ep k e , H. W. M.; W arrine r, S. L. Ang ew . Chem. Int. Ed. Eng l. 1994, 33, 2290 -2292. [9) Wata n abe, Y. ; M i tan i, M.; Mori ta, T.; O za ki, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 482 -483. (10) Bruzik , K. S.; T sai , M. -D. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 6361-6374. (11) Oza ki, S.; Kondo, Y.; Shio t a ni, N.; Og as awara, T.; Wata na be, Y. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 1992, 729 -737. (1미 Akiya ma, T.; Takechi, N.; Oza ki, S.; Sh iot a , K. Bull. Chem. Soc. Jpn . 1992, 65, 366 -372. (1회 Lee, H. W.; Kish i , Y. J. Org. Chem. 1985, 50, 4402 -4404. (14 ) Baud in, G.; Glanzer, B. I.; Swa mina th a n, K. S.; Vasella, A. Helv. Chim . Acta 1988, 71, 1367 -1378. (15 ) Bi lling ton , D. C. ; B aker, R.; Kulag ow ski , J. J.; Mawer, I.; Vacca, J. P.; deSolms, S. J.; Huff , J. R. J. Chem. Soc., Perki n Trans. 11989, 1423 -1429. (16] A 띠 ersch, P.; Schn 백 er, M. P. Tetr a hedron: Assy m metr y 1993, 4, 2135-

2138. (17 ) Bil ling t on , D. C.; Balcer, R. J. Chem. Soc., C hem. Commun. 1987, 1011- 1013; deSolms, S . J.; Vacca, J. P.; Huff , J . R. Tetr ah edron Lett. 1987, 4503 -4506. (18 ) Oza ki, S.; K og a, Y.; Lin g , L.; W ata n abe, Y.; Kim ura, Y.; Hirat a , M. Bull. Chem. Soc. J pn. 1994, 6 7, 1058-1063. [19 ] 야 un g, S. K.; Chang , Y. T.; Sohn, K. H. J. Chem. Soc., Che m . Commun. 1996, 163 -1 64. [20 )Ozak i, S.; Kondo, Y.; Nalca hira, H.; Yamaoka, S.; W ata na be, Y. Tetr a he-dron Lett . 1 987, 28, 4691-4694. [21 ) Salamori cz yk , G. M. ; P ie t r us ie w i cz, K. M. Tetr a hedron Lett . 1991, 32, 6167-6170. (22) Garegg , P. J.; Lin d berg, B . Carbohyd r . Res. 1988, 173, 205-216. (23) Reese, C. B.; Ward, J. G. Tetr a hedron Lett. 1987, 28, 2309-2312. (2A) Ang ya l, S. J.; Randall, M. H.; Tate , M . E. J. Chem. Soc. 1967, 919-922. 固 Akiya ma, T.; H irof u ji, H .; O za ki, S. Tetr a hedron Lett . 1991, 32, 1321- 1324. [26 ] F alck, J. R .; Abda li, A. Bio o rg. Med. Chem. Lett . 1 993, 3, 717 -720. [”]G igg, J.; Gigg, R.; Payn e , S.; Conant, R. J. Chem. Soc., P erkin Trans. 1 1987, 423 -429. [28 ] Desai , T.; Gig g, J.; Gig g, R.; Ma rtin- Zamora, E. Carbohyd r . Res. 1994, 262, 59-77. [29 ) Gigg, J.; Gig g, R.; Payn e , S.; C onant, R. J. Chem. Soc., P erki n Trans. 1 1987, 2411-2414. (3 이 Massy, D. J. R.; Wy ss , P. Helv. Chim . Acta 1990, 73, 1037 -1 057. [31 ) Dreef, C. E.; E li e, C. J. J.; Hoog er hout, P.; van der Marel, G. A. ; v an Boom, J. H. Tetr ah edron Lett . 1 988, 29, 6513 -6516. @]W ata na be, Y.; Fusim oto , T.; S h ino hara, T.; Oza ki, S. J. Chem. Soc.,

Chem. Commun. 1991, 428-429. 〔회 Ang ya l, S. J.; Russell, A. F. Aust. J. Chem. 1969, 22, 383-390. [34 )L ey, S . V. ; Ste m f eld , F. Tetr a hedron 1989, 45, 3463 -3 476. 〔 3 회 Ly ut i k, A. I.; Kryl o va, V. N.; Kozlova, S. P.; K lya s hchit sk i i, B. A.; Shvets , V . I.; Evstig n eeva, R. P.; Zhdanovic h , E. S. Zh. Obshch. Khim . 1971, 41, 2747 -2753. 〔 3 이 Fis c her, E., Ber., 1920, 53B, 1621 -1633. 〔 3 까 Ohle, H., Ber., 1924, 57B, 403 -409. [38 )B onner, W. A. J. Org. Chem. 1959, 24, 1388 -1390. 〔 3 이 Anderson, L.; Lande!, A. M. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6130-6132. 〔삐 Ang yal , S. J.; Gi lh am, P. T.; McDonald, C. G. J. Chem. Soc. 1957, 1417 -1422. [41 )Ang ya l, S. J.; Melrose, G. J. H. J. Chem. Soc. 1965, 6494-6500. (42) Meek, J. L.; David s on, F.; Hobbs, F. W. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2317 -2318; Hobbs, F. W.; Meek, J. L. US Pate n t, 4, 873, 355. 1989. [43 )Chung , S. K.; Chang , Y. T. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1995, 13-14. (44) Okada, K. ; H ashiz u me, K.; Tanin o , H.; Kakoi, H.; Inoue, S. Chem. Phann. Bull. 1989, 37, 791-793. 固 Sch iff, H. Ju stu s Lie b ig s Ann. Chem. 1857, 102, 334 -339. [46 )Mets c h ies , T.; Schultz, C.; Jas to r f f, B. Tetr a hedron Lett. 1988, 29, 3921- 3922. [47 ) Ozal ci, S.; Wata n abe, Y.; Og as awara, T.; Kondo, Y.; Sh iot a ni, N.; Ni sh i i, H.; Mats u k i, T. Tetr a hedron Lett .1 986, 27, 3157-3160. 團 Cooke, A. M.; Noble, N. J.; Payn e , S.; G ig g, R.; Pott er , B. V. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 269-271; Noble, N. J.; Cooke, A. M.; Pott er , B. V. L. Carbohy dr . Res. 1 992, 234, 177-187. [49 )I seli n, B. M. J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 3822-3825. 〔 5 이 Ballou, C. E.; Piz e r, L. I. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3333-3335.

詞 Chung , S. K.; Ry u, Y.; Chang , Y. T.; Moon, S. H. Kor. J. Med. Chem. 1992, 2, 33 -4 4. g끽 Pie t r us ie w i cz , K. M.; Salamori cz y k, G. M. ; B ruzk, K. S. Tetr a hedron 1992, 48, 5523 -5542; ide m, ibi d . 1994, 50, 573. 〔 5 미 Shvets , V. I.; Klya s hchit sk i i, B . A.; Ste p s nov, A. E.; Evsti gn eeva, R. P. Tetr a hedron 1973, 29, 331 -3 40. [54 ) Bil ling ton , D. C.; Balcer, R.; Kulag o wski , J. J.; Mawer, I . J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 314 -3 16. [55 )W ata n abe, Y.; Og a sawara, T.; Nalca hira , H. ; M ats u k i, T .; Oza ki, S. Tetr a - hedron Lett . 1 988, 29, 5259 -5 262. g이 Molotk o vsky , J. G. ; Berge l son, L. D. Tetr a hedron Lett . 1 971; 12, 4791- 4794; Molotk o vsky , J. G. ; Berge lson, L. D. Chem. Phys . Lipid 1973, 135 - 147. (57) D1-ef, C. E.; van der Marel, G. A.; van Boom, J. H. Reel. Trav. Chim . Pays - Bas 1987, 106, 161 -162. [58 )Y u, K. L.; Fraser-Reid , B. Tetr a hedron Lett . 1988, 29, 979 -9 82. [59 ] 짜t anabe, Y.; Komoda, Y.; Ebis u y a, K.; Oza ki, S. Tetr a hedron Lett. 1990, 31, 255 -2 56. @]C ooke, A. M.; Pott er , B. V. L.; Gi gg, R. Tetr a hedron Lett . 1987, 28, 2305-2308. 圓 W tana be, Y.; Komoda, Y.; Oza ki, S. Tetr a hedron Lett. 1992, 33, 1313- 1316. (62) Wata n abe, Y.; Inada, E.; Jinn o, M.; Oza ki, S. Tetr a hedron Lett. 1993, 34, 497-500. [63 )T ate , M. E. Anal. Bio c hem. , 1 968, 23, 141-149. [64 ] L ic h te n th a ler, F. W.; Em ig, P. Carbohy dr . R es. 1968, 7, 121 -137. [65 )D onnan, D. E.; Ang ya l, S. J.; Robert s, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 1351-1354.

[66 ] D esai, T.; F emandez-Mayo r alas, A.; Gig g, J.; Gig g, R.; Pay ne , S. Carbo- hyd r . R es. 1990, 205, 105-123. 〔 6 까 Balcer, R.; Kulag ow ski , J. J.; Bi lling ton , D. C.; L eeson, P. D. ; L iv e rt on , N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 1383-1385. [68 ) Gareg g, P. J.; H ultb e rg, H.; Wall in, S. Carbohyd r . Res. 1982, 108, 97 - 101 . 〔 6 이 Deslong ch amp s, P., S te r eoelectr o nic E f fects in Orga n ic C hemi str y, Perga - mon Press, 1983, pp 80 -8 5. [70 )C hung , S. K.; Chang , Y. T.; Sohn, K. H. Kor. J. Med. Chem. 1994, 4, 57 -65. [71 )T arusova, N. B.; Grosheva, V. S.; Kozlova, S. P.; Tep lins kay a, R. B.; Pre-obrazhenski i, N. A. Zh. Org. K him . 1968, 4, 967-971 . [72 ) Og aw a, S.; Ok i, S.; Kunit om o, H.; Sua mi, T. Bull. C hem. Soc. Jpn . 1977, 50, 1867 -1871 . 〔 7 이 Vacca, J. P.; d eSolms, S. J.; Huff , J. R. ; B i lli n g ton , D. C.; Balcer, R.; Kulag ow ski , J. J.; Mawer, I. Tetr a hedron 1989, 45, 5679-5702. [74 )C hung , S. K. ; R y u, Y. Carbohyd r . Res. 1994, 258, 145-167. 〔 7 회 Dreef, C. E.; Tuin m an, R. J.; Lefe b er, A. W. M.; Eli e, C. J. J.; van der Mare!, G. A.; van Boom, J. H . Tetr a hedron 1991, 47, 4709-4722. (76) Ward, J. G.; Young , R. C. Tetr a hedron Lett . 1988, 29, 6013-6016. (77) Kim , K. S.; Cho, S. J.; Oh, K. S.; Son, J. S.; K im , J.; Lee, J. Y.; Lee, S. J.; Lee, S.; C hang , Y. T.; Chung , S. K.; Ha, T. K.; Lee, B. S.; Lee, I. J. Phys . Chem. A, 1997, 101, 3776. [78 )C hung , S. K.; Chang , Y. T. Kor. J. Med. Chem. 1997, 7, 15. [79 ) Chung , S. K.; Ry u, Y.; Chang , Y. T.; Whang , D.; Kim, K. Carbohy d r. Res. 1994, 253, 13-18. 〔 8 이 Gou, D. M.; Liu , Y. C.; Chen, C. S. Carbohy dr . Res. 1992, 234, 51-64. [81 ) A ng yal , S. J.; Russell, A. F. Aust. J. Chem. 1968, 21, 391 -404.

〔 8 익 Liu, Y. C.; Chen, C. S. Tetr a hedron Lett. 1989, 30, 1617 -1620. 園 Desai , T .; G ig g, J.; Gig g, R.; Payn e , S. Carbohyd r . Res. 1992, 225, 209- 228. [84 ] D reef, C. E.; S chie b ler, W.; van der Marel, G. A.; van Boom, J. H. Tetr a -hedron Lett. 1991, 32, 6021 -fJ 024. [85 )D esai , T.; F ernandez-Mayo r alas, A.; Gig g, J.; Gig g, R.; P ayn e , S. Carbo- hyd r . Res. 1 992, 234, 157 -175. [86 ] G 叫 D. M.; C hen, C. S. Te t rahe& 야 Lett. 1992, 33, 721 구 24.

제牛상 인산이노시톨 (IPn) 합성 D-1 (1 ,4,5)P 파 중요한 2 차 전달 물질이라는 사실이 밝혀지기 전부 터 상당수의 IP 려 고전적 합성이 이루어져 왔다(1, 2, 미 . 그러나 많은 개선점들이 요구되기도 하였다. 특히 이웃한 수산기가 존재하는 경우 오각형의 고리형 인산기가 부반응으로 생성되는 것을 억제하는 것이 중요한 문제 중의 하나였다. 인산이노시톨의 생물학적 활성이 속속 밝 혀지면서 IP 려 합성은 르네상스를 맞이했다고 할 만큼 활발하게 이루 어졌다. 이후 개선된 전략에 의한 IPn 합성에 대한 새로운 단행본〔 4, 5] 과 총설들〔 6-9 〕도 발표되었다. 그러나 최근에도 새로운 IPn 또는 그 유사체들을 합성하는 개선된 방법들이 계속 보고되고 있다. 4-1 합성상의 일반적 인 문제점 특정 인산이노시톨울 합성하는 데는 크게 네 가지 해결해야 할 문제 점들이 있다 . (1)인산기가 목표하는 위치에 도입되기 위해서는 적절히 보호된 이노시톨의 유도체가 필요하다. (2) 효율적인 인산기 도입 방법

이 필요하다. 특히 이웃한 두 수산기에 인산기를 도입할 때에는 고리 인산의 형성을 억제할 수 있어야 한다 . ( 3) 인산기 도입 후 보호기를 제거하는 과정에서 인산기가 이웃한 수산기로 이동하거나 고리 인산을 형성하는 것을 막아야 한다 . (4) 광학 활성을 가진 인산이노시톨을 만 들기 위해서는 광학 활성의 출발 물질을 선택하거나 적절한 단계에서 광학 분할을 실시해야 한다 . 4-1-1 보호기 도입 이노시톨에 보호기를 도입하는 전략은 오래전부터 연구되어 왔다〔 1 〕 . 가장 일반적으로 사용되어 온 보호기들은 아세틸, 벤질, 벤조일, p- 메톡시 벤질, 알릴, iso p ro p yli d e ne, cy cl ohexy lid e ne, ort ho fo rm ate , 실 릴기 등이다 . 각 보호기의 도입 및 제거, 그 밖의 성질에 대해서는 3 장에서 자세하게 다루었다 . 4-1-2 인산기 도입 효율적인 인산기 도입을 위해 다양한 인산화 시약들이 개발되었으 며, 각각의 특성에 대해서는 3 장에서 자세히 다루었다 (3-5 참조). 4-1-3 보호기 제거 일반적으로 인산기의 보호기 제거 과정에서 이웃한 자유 수산기가 존재한다면, 인산기 이동 반응이나 고리 인산의 형성이 부반응으로 일 어난다 그러므로, 인산기의 보호기가 먼저 제거되는 반응 조건이 바 람직하다 촉매 하에서의 가수소 분해 반응이나 산, 염기 등의 반응이 사용되며, 반응 후 소량의 불순물을 제거하기 위해서는 이온 크로마토

그래피를 실시하기도 한다. 4-1 -4 광학 활성을 가진 이노시톨 유도체 합성 메조 화합물인 벤젠이나 이노시톨울 출발 물질로 사용하는 경우, 적 당한 단계에서 광학 분할이 필요하다 . lPn 의 합성에서는 대부분의 광 학 분할이 라세미 상의 이노시톨 유도체를 부분 입체 이성질체 쌍으로 만들어 재결정이나 크로마토그래피로 분리하는 방법이었다 . 얼마 전까 지만 하더라도 D-mannose 의 오르소에스테르 (10) 를 이용하는 것이 유 일한 방법이었지만 최근 들어 다양한 분할제들이 개발되었다(그림 4- 1). (S)-( +)-acety lm andeli c a c id, (S)-(-) ~ 및 (R)-(+)-camp ho r dim e th yl aceta l , L -m enth y l chlorofo rm ate , L -m enth o xy a cety l chlor ide , (R) - (+) -1-ph e ny le th yl iso cy a nate 등이 있는데, 현재까지로는 (S)-(-)- 및 (R) -( + ) -cam p hana t e 가 이 노시 톨 유도체로서 가장 효율적 인 분할 제로 보인다. 한편, 키랄 HPLC 를 이용한 중간체 분리도 시도되었으

ogOAc O H >OMe 訂

며 에스테라제, 리파제, 프로테아제 등의 효소를 이용한 아실 도입 및 가수 분해 반응도 수행되었다. 출발 물질 자체를 자연에서 쉽게 구할 수 있는 광학 활성 물질을 사 용함으로써 이러한 광학 분할의 문제를 원천적으로 해결한 연구도 보 고되 었다 여 기 에 사용된 주요 출발 물질에 는 1-quebrachitol, D -3 -methyl -chiro -inositol, ( -) -quinic acid, D -glucurono -6, 3 -lactone, galactinol, D-mannitol 동이 있다 또, 생체 내 반응을 흉내 낸 Ferrier 반응을 이 용하여, D -galactose, D -glucose, D -mannose로 부터 이노시톨을 만드는 방법도 보고되었다(그림4-2).

H O0H OH

4-2 일인산이노시톨 일인산이노시톨에는 모두 4개의 가능한 위치 이성질체가 존재하는 데, 대칭 평면을 갖는 두 개의 I(2)P, 1(5)P와 두 광학 이성질체 짝인

1(1 or 3)P, 1(4 or 6)P가 있다. 현재까지 존재 가능한 메조 및 광학 활 성의 IPl은 모두 합성되었고, 라세미 형태로도 합성이 보고되어 있다. 4-2-1 1(1)P 이노시톨 인지질의 가수 분해 산물이 우회전성이며, 그 입체 구조가 D-l(l)P임(11)이 알려진 전후로 이들 일인산이노시톨의 라세미 및 각 광학 활성 I(l)P의 합성은 활발하게 이루어졌다. D-와 L-l(l)P의 입 체적 구조는 절대 배열이 알려져 있던 galactinol로부터 L-l(l)P울 만 들어서 밝힐 수가 있었다(그림4-3, Ballou 등)〔12). Galactinol은 이노 시톨의 D-3 위치에 galactose가 결합된 화합물인데, 모든 수산기를 벤 질로 보호한 후 가수 분해하여 D-1(1,2,4,5,6)Bns를 얻어 DPPC로 인 산화한 후 두 단계에 걸쳐 가수소 분해하여, L-l(l)P를 얻었다. 그 이후 anhydroconduritol을 이용하여, l(l)P와 l(4)P의 혼합물을 얻는 방법 (Kurihara 동) [1회 과 ( 士) -I (3, 4, 5, 6)Bn4에 직 접 인산화하

Ga ac tos Galactinol H2°3POH〔一Ho0亨:OQH :二_一一（Ph0)20:nH字0 :!ODBP:nP C:

여, I (l )P 와 1(2)P 를 7: 꾸기 비로 얻은 결과(Ki el y 등)〔 14 〕가 보고된 바 있으나 수율이 낮고 개선해야 할 문제점들을 가지고 있었다. 천연물인 q uebrach it ol 을 출발 물질로 이용한 L - l (l )P 의 합성도 비슷 한 무렵 에 보고되 었다(그림 4-4, Gero 등) 〔1 회 . Q uebrach it ol 은 (-) - 2-m eth o xy -ch ir o -i nos it ol 이 며 , 고무나무에 서 추출되 는 천 연물이 다. Q uebrac hit ol 을 c y clohex yli dene 으로 보호한 뒤 Ts 기 를 도입 하고, BCl3 로 처리하면 아세탈과 메틸기가 모두 제거된다 . 생겨난 수산기들을 모

H3C仁O``` 一H O::.: cX\: 특::::: : ~: ~OB,

두 벤조일기로 보호한 후, 약한 친핵체인 NaF 를 넣고 가열하면, 벤조 일의 이중 결합 산소가 Ts 기를 밀어내고 고리형 탄소 양이온 중간체를 생성시킨다. 물로 반응을 마무리하면 고리가 열리는데, 이때 열리는 방향에는 별다른 선택성을 보이지 않았다. 얻어진 중간체를 인산화하 고 보호기를 제거하여 L-I (l )P 를 합성하였다. 이노시톨 라세미 혼합물의 첫 광학 분할 시도로는 고전적인 산-염 기 염을 통한 방법이 시도되었다(그림 4-5, Molotk o vsky 등)〔 16). 라세 미 상태의 I(2,3,4,5,6)Acs 의 수산기에 옥살릴기를 도입하여 물로 반응 을 마무리하면 카르복실산이 생성된다. 여기에 여러 가지 천연 염기를

二亨 三亨 ::C0COOH

이용하여 선택적 결정화를 위한 최적 조건을 찾았다. 높은 수율을 얻 기 위해서는 각 거울상 이성질체에 대해 다른 염기를 사용해야만 했는 데, qu ini d i ne 을 사용했을 때 D-1-oxal y l-I(2,3,4,5,6)Acs 가 결정으로 얻어졌고, (-)-a- p hen y l arni ne 을 사용하면 L-1-oxalyl - I( 2, 3, 4, 5, 6)Acs 가 결정으로 얻어졌다. 사에틸납으로 옥살릴기를 제거하면 각각 순수한 광학 활성의 IAcs 가 얻어지고, 벤질인산기를 통해 D_, L- I(l) P 가 합성되었다. 다른 재미있는 예로서 mannose 의 오르소에스테르를 만들어 이노시 톨 유도체의 광학 분할을 시도한 연구가 러시아 과학자들에 의해 보고 된 바 있다(그림 4-6, Shvets 등) [17 ).라 세미 혼합물 상태의 (土) _I( 3, 4,5,6)Bn• 에 벤질화된 mannose 를 오르소에스테르 형태로 결합시켜 부

:::三 字M + :::*::,

분 입체 이성질체를 크로마토그래피로 분리하였다 . 오르소에스테르는 염기에 안정하므로 염기 조건에서 남은 2 번 수산기를 벤질화시킨 후 산 조건에서 가수 분해하여 D-(2 , 3,4,5,6)Bns 를 얻을 수 있었다. 보고 된 방법으로 인산화하고 , 보호기를 제거하여 D-l (l )P 를 합성하였다. 보다 선택적인 방법으로, （士 )-1(3,4,5,6)Bn4 의 1 번 수산기를 알릴 기로 보호한 후 나머지 수산기를 벤질화하고 다시 알릴기를 제거하여 (土 )-1(2,3,4,5,6)Bns 가 합성되었다(그림 4-7). 이전에 보고된 바와 같 이 DPPC 로 인산화한 후 두 단계에 걸친 가수소 분해를 시도한 결과, I(l) P 뿐만 아니라 1(2)P 가 2.5% 정도 불순물로 생겨남이 확인되었다.

:::OH亨 ::n 二::亨OBn :::I: 巴2 0:: 亨OBn °0:n

이것은 이웃한 수산기가 존재하는 경우, 인산에스테르가 고리형 중간 체를 형성하여 일어난 것으로 해석할 수 있다 . 이 부반응은 페닐에스 테르를 벤질에스테르로 tr anses t e rifi ca ti on 한 후 Pd_C 촉매 하에서 한 단계만으로 가수소 분해함으로써 억제할 수 있었다. 이 경우에는 인산 기의 벤질에스테르가 수산기의 벤질에테르보다 훨씬 빨리 분해되기 때 문이 다 . ( 士 ) -I (2, 3, 4, 5, 6)Bns 는 (-) - camp ha nate 유도체 를 통해 광학 분할하여 각각 D-, L-l (l )P 도 합성되었다(1 8 〕. 일인산이노시톨의 인산기가 티오인산으로 치환된 유도체는 IP1 의 가 수 분해 저항성의 IP1 유사체로 활용될 수 있다 . 이러한 점에 착안하 여, 티오인산이노시톨울 합성하는 방법으로도 적용될 수 있는 새로운 반응이 개발되었다(그림 4-8, Jas to r f f 등)(1이. （士)-1( 2,3,4,5,6)Acs 에 POCb 를 가한 후 남은 염소기를 가수 분해하여 인산기를 도입하였다 . 이 경우 POCh 대신 PSCb 로 반응하면 티오인산기를 도입할 수도 있었 댜 남은 아세틸기를 약염기 조건에서 가수 분해하면 (土 )-l (l )P 가 성 공적으로 생성되었다.

::O:Ac \:：三。0 O:Ac 三

앞서 q uebrac hit ol 을 이용하여 L-l (l )P 을 합성한 예를 보였는데, 약 20 년 후 Oza ki 등은 같은 출발 물질로부터 D-l (l )P 의 합성을 선보였 다(그림 4-9)(20 〕 ' 처음 cyc l ohexy lide ne 아세탈을 형성하는 단계까지는 동일하고, 남은 수산기를 산화시켜 카르보닐기로 만들었다가 환원시키 면 90% 이상이 미오이노시톨 형태로 얻어졌다. 고전적인 탈메틸 방법

H3 H00Q u,.ec sbra HOH oc亨hitol 00il iHxilimHEl Hivl 二一BHOO, B` :>OzBzz 0益TE凡OAo0HHB

인 HI나 BCh을 사용하면, 벤조일기와 아세탈도 함께 영향을 받는다는 것이 관찰되었고, Nal-AlCL 조건에서 벤조일과 시스 아세탈은 영향 을 받지 않은 데 비하여, 메틸과 트란스 아세탈만이 효율적으로 제거 되었다. 남은 수산기를 벤조일로 보호하고, 시스 아세탈을 제거하여 D-I(3,4,5,6)BZ4를 얻었다. 수평 방향의 1번 수산기를 실릴로 먼저 보 호한 후, 남은 2번 수직 방향 수산기에 벤조일을 도입하였다. 다시 실 릴을 제거한 후, 새로운 인산화 시약인 XEPA를 1H-tetrazole과 함께 반응하면 아인산기가 도입되고, 계속된 산화 반응으로 인산기를 도입 할 수 있었다. 이 렇게 도입 된 o -xylene -a, a'-diyldioxy phosphoryl (XP)기는 벤질인산과 같이 촉매 하에서 가수소 분해로 제거될 수 있 었고, 염기로 남은 벤조일기를 가수 분해하여 D-l(l)P를 합성하였다. 벤젠을 출발 물질로 한 IP의 합성도 연구되 었다. 벤젠을 Pseudo-monas putida라는 미생물로 산화시키면, cis-3, 5-cyclohexadiene-1, 2-diol이 생성된다. 이 디올은 cyclitol 합성의 중요한 중간체로 활용될

수 있는 유용한 물질이다 . 여기에 몇 단계의 에폭시화 및 위치 선택적 고리 열림 반응을 거쳐 다양한 IPn 을 합성할 수 있었는데, 그 한 예로 서 (土)-I(l) P 의 합성을 기술하였다(그림 4-10, Ley 등 )(21) .

。P sepuud oti dma o nas H 。 占HO 二亡。》 0

Shen 둥은 (1, 2;4, 5)cyc l ohexy lide ne i nos it ol 의 1 번 수산기를 선택적 으로 벤질화한 후 남은 4 번 수산기 에 ( 기 -cam phana t e 를 붙여서 광학 분할을 하였다. 얻어진 각 이성질체는 탈벤질화한 후 인산기를 도입하 여, D-및 L-l (l )P 를 합성하였다(그림 4-11) 〔 22). 새로운 광학 분할제로서 cam p hor 를 이노시톨에 적용한 결과도 보고 되었다(그림 4-1 2, Bruz ik 둥 )(23, 24). 이노시톨울 직접 D-cam p hor 의 메틸 아세탈로 처리한 후, 생성되는 4 가지 가능한 이성질체를 평형 상 태에서 결정화하면 한 가지 이성질체만이 비교적 높은 수율 (65% ）로 얻

i) BnBr, N aH ~ ~ ^ 소 ~un

어졌다. 이 중간체는 다양한 1P 의 합성에 이용되었는데, 여기에 직접 인산화하면 D-I (l )P 가 주요 생성물로 얻어졌다. 한편, L-cam p hor 를 사용하여 같은 과정을 반복하여 L- I(l) P 도 합성하였다〔 24]. 4-2-2 1(2)P 광학적 활성을 가지지 않은 IP 려 1912 년 밀겨의 산 가수 분해물에서

발견되어 그 구조가 제안되었으며〔25〕, 제안된 구조의 확인과 함께 최초 의 합성 이 보고되 었다(그림4-13, Iselin 등） [26]. Acetobacter suboxydans 가 이노시톨의 2번 수산기만을 선택적으로 산화시킨다는 것을 이용하 여 myo -inositol을 scyllo -inosose로 만들었다. 수산기 들을 아세 틸로 보호하고, 촉매 하에서 환원시 켜 다시 myo -inositol로 만들었는데 이 때 용매를 아세트산을 쓸 경우에는 25% 정도의 scyllo-inositol이 함께 생성되었지만, 메탄올을 사용한 경우는 myo-inositol만 얻어졌다. 수 직 방향의 2번 수산기는 DPPC와 반응시킬 때 낮은 온도에서는 쉽게 인산화되지 않아, 80°C까지 가열하고 과량의 DPPC를 사용했을 때에 만 64% 수율로 생성물을 얻을 수 있었다. 가수소 분해 반응과 탈아세 틸 반응을 거쳐 l(2)P가 합성되었다. 최근에는 inositol orthoformate를 이용한 보다 현대적인 합성 방법이 보고되 었다(그림4-14, Billington 등) [27). Inositol orthoformate에 강염 기 조건에서 벤질화 반응을 시도하면 4,6-과 2,4-디벤질이노시톨이

字:ACSU =H :::::::

亨三° 0 亨亨 Bn

5 : 1 의 비로 얻어진다 . 주 생성물인 4,6- 디벤질이노시톨의 남은 2 번 수 산기를 TBPP 로 인산화한 후 보호기를 제거하여, 쉽게 I(2)P 를 얻을 수 있었다. 4-2-3 1(4)P 1961 년에 뇌의 인지질 성분을 염기 조건에서 가수 분해했을 때 이전 에 알려졌던 I (l )P 와는 다른 두번째 광학 활성을 가진 lP 떠 소량이긴 하지만 존재함이 알려졌고, 당연히 이것은 I( 4)P 의 한 광학 이질체일 것으로 생각되었다〔 28). 이와 비슷한 시기에 Ang ya l 등은 I(1,2;5, 6)Hex2 을 부분적으로 보호하여 라세미 형태의 I( 4)P 의 합성을 보고하 였다(그림 4-15) [29 ] . 1979 년에는 러시아 과학자들이 그림 4-6 에서 D-mannose 의 오르소 에스테르를 이용하여 만들었던 D-I (l ,4,5,6)Bn4 를 이용하여, 몇 단계

의 보호와 탈보호를 거쳐 D-1(4)P 를 합성하였다(그림 4-16, Shvets 등) [10 ]. 그림 4-11 에서 D-, L-l (l )P 의 합성에 사용되었던 중간체들은 각각 D-, L- l( 4)P 에의 합성에도 활용되었다(그림 4-17, Bil ling ton 등)(1 8,

i) PI02/ H2 .. (士 )-1(4)P

H(o IIiI`’li나 DPIN 凡PCaPCl d He 2 (土 )-1(4)P

3 이 . 그림 4-11 에서와는 달리 벤질 대신 키랄 보조기인 cam p hana t e 를 먼저 가수 분해하고, 남은 4 번 수산기에 페닐인산기를 도입했다가, 페 닐에스테르를 벤질에스테르로 tr anses t e rifi ca ti on 한 후 Pd-C 촉매 하에 서 보호기를 제거하였다 . 이노시톨의 o rth o fo rma t e 를 1 당량의 강염기와 TBPP 로 처리하면, 라 세미 상태로 4 번 수산기에 인산화된 생성물이 주로 얻어진다(그림 4- 18, Bil ling ton 등)〔 27, 31 ). 이것은 벤질화 반응에서와 같은 경향으로, 사용된 1 당량의 염기에 의해 생성된 4 번 수산기의 음이온이 6 번 수산 기와 수소 결합을 이루어 안정화되는 것으로 설명할 수 있다. 인산기

亨三0) 20PO0亨 0H 루 (土 )·1(4)P

의 벤질에스테르는 가수소 분해하여 제거하고 오르소에스테르는 TFA 로 제거하여 (士) -I(4)P 를 얻었다. 그림 4-129l D-camp ho r 유도체를 TBDMS-Cl 로 처리하면 1, 4 번 수산기만을 보호할 수 있고, 남은 5, 6 번 수산기를 아세탈화한 후 TBDMS 를 불소 시약으로 제거하면 1, 4 번 수산기가 열린 중간체를 얻 을 수 있다. 여기에 강염기 하에 벤질기를 도입하면 1 번 수산기가 선 택적으로 벤질화되고, 남은 4 번을 인산화하여 D- I( 4)P 를 얻을 수 있 었다(그림 4-19, Bruzik 동) (24) . 일반적으로 아세탈기는 이노시톨의 경우 시스형이 트란스보다 더 안 정한데, 트란스에 선택적인 새로운 방법이 동장하였다. 1, 2-cyc l o-

i) BnBr, NaOH

hexylidene inositol에 TIPS -Ch(I, 3-dichloro-I, I, 3, 3 -tetraisopropyldis-iloxane)로 반응하면 3,4-TIPS가 만들어진다. 이 중간체를 BzCI로 처 리하면 6번 수산기가 벤조일화되는데, 여기에 강염기와 TBPP로 처리 하면 벤조일기가 이동하면서 원래 벤조일이 붙어 있던 자리에 인산기 가 도입된 생성물이 47% 수율로 얻어진다. 이 화합물의 여러 보호기 를 차례로 제거하면, （士)-l(4)P가 얻어졌다(그림4-20, Ozaki 등)〔32〕•

H0 H iPr 二47% H/〔i) 一iTSA, GlyBciuTUe rolI Ps 0///\O 」:IlOHIi-—_

4-2-4 1(5)P 그림 4-20 에서 TBPP 대신 부드러운 조건 하에서 PCh 로 인산기를 도입한 후 보호기를 제거하면 1(5)P 가 얻어진다. 이 이전에는 이노시 톨울 출발 물질로 한 합성은 보고된 바가 없었으며, 유일한 예로는 2- ami no-2-deox y -neo- i nos it ol 을 아세틸화한 후 아질산으로 처리하여 SN2 반응으로 아민기를 수산기로 바꾸는 간접적인 방법이 있었다(그림 4-21, Ang ya l 등 )(29) . 이렇게 얻어진 1(1 , 2, 3, 4, 6)Acs 를 인산화하여 1(5)P 를 얻었다.

:：NH2틀 :：훌 :::O:H :: i)D PPC » l(5)P

4-2-5 lcP 1(1, 2)cP 역시 다른 IP1 들과 함께 자연에서 인지질의 가수 분해 과정 에서 생성되어 존재할 것으로 제안되었다〔 33 〕 • D-1(3, 4, 5, 6)Bn4 률 p hos p hod i chlo ri da t e 로 인산화하면 5 각 고리 형 인산기 가 도입 된다(그림 4-22 , Oza ki 동)〔 34). 생성된 화합물의 벤질 보호기들을 가수소 분해 하여 D-l (1 ,2)cP 가 얻어졌다. 이런 고리형 인산기는 아세탈과 마찬가지로 시스형이 더 안정한 데, 상대적으로 불안정한 트란스 인산도 합성이 시도되었다. 라세미 상태의 1 (1,2, 3,4)Bn ◄ 를 시스 디올에 사용된 p hos p ho di chlo ri dat e 로 인산 화하고 보호기를 제거하여 (土) -1(4, 5)cP 을 얻었다(그림 4-23, van

::：仁三 °0〈 〈0 OO Bon 二 ::<

Boeckel 등 )(35) . 합성된 화합물은 31P-NMR 에서 고리형 인산기의 특 징에 해당하는 017 .4pp m 의 신호를 나타내었다. 4_3 이인산이노시톨 I(l,4,5)P3 의 중요성에 비해 이인산이노시톨들은 그 대사 물질 정도 로 인식되어 그다지 큰 주목을 받지 못하였다. 그러나 최근 들어서는 이안산이노시톨의 생물학적 활성에 대한 연구도 여러 시스템에서 보고 되고 있다. 라세미 형태의 1,4-, 1,6-, 4,5- 이인산이노시톨은 디시클 로헥실리딘 중간체에 DPPC 로 인산화하여 얻는 방법이 이미 오래 전에 보고되 어 있었다(그림 4- 깍 Ang yal 둥) [29 ] • 앞서 mannose 오르소에스테르를 활용한 광학 분할을 통해 IP1 을 합

DPPC H2

성한 것과 비슷한 전략으로 Shvets 등은 위 이인산이노시톨들의 광학 이성질체의 합성도 보고하였다〔 36 〕. 4-3-1 1(1,2)P2 최근에 생체 내 존재가 알려진 1 (1 ,2)Pz 는 여전히 그 광학적 입체 구 조가 규명되지 않았으나, Fe J+과 결합함으로써 항산화제의 활성을 가진 것으로 생각되는 I (l ,2,3)P3 의 유사체로 관심을 모았다. 비교적 잘 알 려진 방법들을 활용하여 라세미 형태로의 합성이 보고되었고, 항산화 제로서의 활성도 검사되었으나 항산화작용은 미약하며 오히려 라디칼 생성을 촉진한다는 것이 밝혀졌다(그림 4-25, Mi ch ell 등)〔 37). 벤질 대신 벤조일 보호기가 도입된 I(3,4,5,6)BZ4 를 중간체로 이용한 합성도 보고되었다(그림 4_26) 〔 38). 여기에서는 에틸 아인산기를 수산 기에 먼저 도입한 후 산화시키는 방법으로 인산화하였으며, 에틸 보호 기는 TMSBr 조건에서 제거할 수 있었다. 벤조일기를 제거하기 위한 염기 가수 분해 조건(l M LiO H, 80°C, 3h) 에서 인산기는 자리 이동이 나 가수 분해가 되지 않고 안정함이 확인되었다.

>onn

4-3-2 1(1,3)P2 I(l,4,5)P3로부터 생성된 I(l,3,4,5)P4는 I(l,3,4)P3를 거쳐 대사 물질 로 I(l, 3)P를 형성하는 것으로 추측된다. Billington 등은 이노시톨 orthoformate로부터 쉽 게 만들어 지 는 I (2, 4, 6)BnJ에 DPPC를 이 용한 선 택적인 인산화 반응을 통하여 I(l,3)P2와 I(l,5)P2를 82:18의 바율로 얻 울 수 있었다. 재결정을 통하여 38% 수율로 I(l, 3)P2를 얻었는데, 얻 어진 페닐인산기를 벤질인산기로 바꾸는 transesterification 반응은 화합 물의 분해만을 일으켜 성공하지 못했다. 그리하여, Li-암모니아 조건 에서 페닐 보호기를 제거하여 I(1, 3)P2의 합성이 완료되었다(그림4-27, Billington 등) [27,31 ) . I(4, 5, 6)BZJ 중간체를 3당량의 (EtO)꾼Cl로 처리한 후 산화시키면 1, 3번이 인산화된 화합물이 주요 생성물로 얻어진다. 이것은 수평 방

字一 B그:림 4:-2*7 ::n 二 1(1,3)P2

향의 수산기에 비해 수직 방향의 수산기가 입체 장애가 큰 환경에 둘 러싸여 있어 반응성이 낮아진 것으로 설명된다. 보호기는 TMSBr 과 L i OH 를 차례로 사용하여 제거하여 1 (1 ,3)P2 를 얻었다(그림 4-28) 〔 38 〕 ．

B:: 亨::三E t O)20B:::(OE t)눅 I(13)P2

4-3-3 1(1,4)P2 1 (1 ,4,5)P J에 5- 포스파타제가 작용하여 생성되는 것으로 알려진 1(1 , 4)P2 는 일찍부터 합성의 대상이 되었다. Pott er 등은 아세탈로 보호된 1,4- 디올에 포스파이트기를 도입한 후 산화시켜 1( 1,4)P2 를 합성하였 다. 이 경우 일반적인 산화제 대신 황과 피리딘 조건에서 포스파이트 기를 산화하면 티오인산 유도체를 얻을 수 있었다(그림 4-29, Pott er 등)〔 39 〕 · Bi lling ton 등은 An gy al 이 사용한 cy cl ohexy lide ne 아세탈을 cam- p hana t e 로 광학 분할하여 각각의 광학 이성질체를 합성하였다〔 30). D-Camp ho r 아세탈을 이용한 D- (1 ,4)P2 의 합성도 보고되었다(그림

\二O )20PO0\PO(OR二 (±)·1 ( 1,4)P2

4- 3 0, Pie t r u sie w i cz 등 )(24, 40). D -C am p hor 로 보호된 이 노시 톨울 TBDMS-Cl 로 처리하면, 선택적으로 1,4- 수산기만이 실릴화되어 몇 단계의 보호/탈보호 후에 인산기를 도입하여 D-(1 , 4)Pz 를 얻을 수 있 었다. IPJ 합성 에 사용된 1(2, 3 , 6)BZ J 중간체를 3 당량의 (E t O) 꾼 Cl 로 처 리 한 후 산화시키면 1, 4 번이 인산화된 화합물이 주요 생성물로 얻어진다. 이것은 이웃한 수산기가 존재하는 경우 한쪽이 먼저 아인산화되면, 아 인산기의 에틸 보호기에 의한 입체 장애로 두번째 인산기 도입이 저해 되는 것으로 해석된다. 그리하여 이웃한 수산기가 존재하지 않는 1 번

'

수산기가 먼저 반응한 뒤 4, 5번 수산기가 경쟁 반응을 하게 되는데, 2-Bz과 시스 관계에 있는 5번 수산기가 입체 장애로 인해 반응성이 낮아져 4번 수산기가 인산화된 것으로 생각된다. TMSBr과 LiOH를 차 례로 사용하여 보호기를 제거해서 l(1,4)P2를 얻었다(그림4-31)〔38).

B:：仁三20B:〈::ZO(OEI)2틀 (士)-1(1,4)P2

4-3-4 I ( 1, 5)P2 I(l,4,5)PJ에서 4번 인산기가 제거된 I(l,5)P2는 칼슘 분비의 생물 활 성을 가질 것이라는 제안이 있었다〔41). 이에 van Boeckel 등은 이노 시톨의 orthoformate로부터 출발하여 그림4-27과 같은 방법으로 I(2,4, 6)BnJ를 만들고, 상전이 촉매를 사용하여 선택적으로 1번 위치에 벤질 기를 도입하여 I(l, 2, 4, 6)Bn4를 만들었다. 이 중간체를 (-) cam-phanate로 광학 분할한 후 인산화하여, 각각 D-, L-l(l,5)P2를 합성 하였다(그림4-32, van Boeckel 등)〔42). 같은 중간체로 인산기 대신 sulfate와 sulfonamide가 도입 된 유사체 도 함께 합성 되 었다.

字川b麟0pS·shp pm血ohirmy lhtjo on 이 D1(1 a,5n)dP 2L

벤조일기와 isopropylidene 아세탈로 보호된 중간체를 이용하여 1(1, 5)P를 합성하는 경로도 개발되었다(그림4-33)(38〕 . 그림4-26에서 사 용된 것과 같은 방법으로 인산화 반응을 수행하였고, TMSBr로 인산 기의 보호기인 에틸기를 제거하였다. 염기 조건에서 벤조일기를 가수 분해하고 이온 교환 수지(H+)를 통해 아세탈기를 제거하여 I(l,5)P2를 얻을 수 있었다.

BIz:l亨-o ::Ziii) H202 Bz」00'亨_。OPO(OE::th: (OEI)2틀 (土)-1(1,5)P2

4-3-5 1(1, 6)P2 아세탈기로만 보호된 1,6-디올을 에틸인산기로 인산화하고, TMSBr 로 보호기를 제거하여 1(1, 6)P2를 합성한 경로도 보고되었다(그림4-

OH 二OpOpEh與tp TMSBr ,. (士)-1(1,6)P2

4-3-6 I (2, 4)P2 1(1 , 5, 6)BZ3 중간체를 3 당량의 (E t O)zPCI 로 처리한 후 산화시키면 2, 4 번이 인산화된 화합물이 주요 생성물로 얻어진다 . 재미있는 것은 수평 방향의 3 번 수산기 보다 수직 방향의 2 번 수산기 가 더 큰 반응성 을 나타내어 인산화되었다는 것이다 . 일반적인 경우, 수직 방향의 수 산기는 입체 장애가 심한 주위 환경 때문에 수평 방향의 수산기보다 반응성이 낮다. 이 경우에는 수평 방향의 4 번 수산기가 먼저 인산화된 다음 이웃한 3 번 수산기에 입체 장애를 유발시켜, 2 번 수산기에 먼저 인산화 반응이 일어난 것으로 생각할 수 있다. 즉, 인산기의 에틸 보 호기에 의한 입체 장애가 수직-수평 방향의 차이에 의한 입체 장애 효과를 누르고 주요하게 작용한 예라고 설명할 수 있다. 결정화에 의 해 주생성물을 분리하고, 보호기는 TMSBr 과 Li OH 를 차례로 사용하 여 제거하여 1( 2, 4)P2 를 얻었다(그림 4-35) 〔 38 〕 ·

字O。OBHz 0 :: 三 :EIO)20PH0\亨 :OOBPz:O (OE:l)2 틀 (士 )-1(2,4)P,

4-3-7 I (2, 5)P2 Inosito l o rth o fo rma t e 를 피리딘 염키 조건에서 1 당량의 BzCl 와 반응 시키면, 2 번 위치에 먼저 벤조일기가 도입된다(그림 3-15-4) . Or tho - fo rma t e 를 산 조건에서 제거하여 I( 2)Bz 울 얻어, 산 조건에서 아세탈 도입 반응을 하여 두 개의 위치 이성질체를 얻었다. I (l , 6 : 3,4)Ace2 보

다는 1(1 , 6:4 , 5)Acez 쪽이 2 - Bz 에 의한 입체 장애를 받아 열역학적으 로 불안정할 것으로 기대되었으나, 반응에 사용된 시약의 종류 (DMP 또는 2-me th ox yp ro p ene) 나 반응 온도에 관계 없이 거의 동일한 양이 생성됨이 확인되었다. 크로마토그래피로 두 이성질체를 분리한 후 1(1 , 6:3, 4)Acez 이성질체의 벤조일기를 제거하여 2, 5_ 디올을 생성시키 고, 인산화하여 1(2, 5)P 2 를 합성 하였다(그림 4_36) [38 ). 인산화와 보호 기 제거 조건은 그림 4 - 34 와 동일하였다.

::\\〈:\「 :v

4-3-8 I (4, 5)P2 I( l,4,5)P3 의 칼슘 분비 효과는 4, 5 번의 인접한 인산기에 의한 것이 라는 추측을 가능케 하였다. 이에 Pott er 등은 Gig g 등이 합성을 보고한 I(l , 2, 3, 4)Bn ◄ 를 중간체로〔 43 〕＇ p hos p hor amidit e 를 이용하여 성공적으로 이웃한 수산기를 인산화하여 라세미 형태의 I(4,5)P2 를 합성하였다〔 44 〕. 이노시톨의 고리 구조를 만들기 위해 cond urit ol 에서 출발하여 합성 하는 방법도 연구되었는데, 그중 라세미 형태의 !(4,5)P2 를 합성한 예 가 보고되 었다(그림 4-37, Carless 등) [45 ] ·

ME::~:'OH도근::\O:H :n一

또다른 합성 경로로는 I(l,4)Bz2를 출발 물질로 하여, 몇 단계의 반 옹을 통해 아세탈과 벤조일로 적절히 보호하여 I(1,2,3,6)BZ4를 만들어 이용하는 예가 있다. 그림4-26과 동일한 방법으로 I(l,2,3,6)BZ4울 인 산화하고, 보호기를 제거하여 !(4,5)P2를 합성하였다(그림4-38)〔38).

OH DMP HO~ 1OH

4-3-9 I (4, 6)P2 그림4-33에서 사용된 것과 같은 조건의 중간체를 이용하여 1(4,6)P2 를 합성하는 경로가 함께 보고되었다(그림4-39)〔38). 그림4-33에서와 같은 조건으로 인산화 반응을 수행하였고, TMSBr로 에틸기를 제거한 후, 염기 조건에서 제거되는 벤조일기와 산 조건에서 제거되는 아세탈 기를 차례로 제거하여 1(4,6)P2를 얻을 수 있었다.

oBz oH二 20PO亨f。°0:ZO(OEt를

4-4 삼인산이노시톨 4-4-1 1(1,4.5)P3 1,4,5-삼인산이노시톨이 세포 내의 2차 전달 물질로서 외부의 신호 를 받아 세포 내의 칼슘 농도를 증가시킨다는 사실이 알려진 후, 많은 화학적 합성 연구가 진행되었다. 최초의 합성은 1986년 일본 연구팀에 의해 발표되었다(그림4-40, Ozaki 등)(46). 벤질과 알릴기로 보호된 이 노시 톨에 L-menthyloxyacetyl기 를 광학 활성 보조기 로 이 용, 1번과 2번의 수산기 중 선택적으로 1번 수산기에만 도입하여 성공적으로 광 학 분할하였다. 일반적으로 수평 방향인 1번과 수직 방향인 2번 수산

0 O>H n 三: :亨:OH :言三근 :::＼亨OH。 :::

기에 대한 알킬화나 아실화 반응은 입체 장애가 적은 1 번에 더 잘 일 어나는 경향이 있다. 광학 활성의 중간체는 키랄 보조기를 제거한 후, 다시 한번 선택적 알릴화 반응을 거쳐 D- 1( 2,3,6)Bru 를 생성시켰 댜 이 중간체에 d ianili dop hosp horochlo ri da t e 를 이용해 인산화하여 1(1 , 4,5)P 를 얻기는 하였으나, 이웃한 4, 5 번 수산기에서는 부반응으로 고 리 인산이 형성되는 둥 개선되어야 할 문제점들이 남아 있었다. 이러 한 문제점들은 후에 같은 연구자들에 의해 TBPP 를 이용한 인산화 방 법이 개발됨으로써 극복되었다〔 47). 같은 연구자들은 또, 4, 5 번의 수산기를 먼저 TBPP 를 이용하여 인 산화한 다음, 남은 1 번과 2 번의 수산기를 여러 가지 방법으로 처리하 여 D-1 (1 ,4,S)P J뿐만 아니라 고리 인산기를 포함한 D-1(1,2)cP(4,S)Pz 와 D- 1( 2,4,S)P J까지 합성할 수 있는 경로를 개발하였다(그림 4-41, Ozak i 등 )(34 〕 . 한편 여러 단계의 보호 및 탈보호 반응을 줄이기 위해 이노시톨에 직접 여러 개의 벤조일기를 도입하는 반응이 시험되었다. 여러 조건

B: ：0亨: 三。BP noo iI o::三 3:i ?\\,,o,OH H

중 피리딘 하에서 3.3 당량의 BzCl 를 사용하였을 때 15% 의 수율로 메조 형태의 I(l,3,5)B ZJ가 크로마토그래피를 통하여 얻어졌다. 이 중간체는 D- tart ara t e 를 키랄 보조기로 사용했을 때, 높은 순도로 D-4 번 수산기 에만 에스테르를 형성함이 밝혀졌다. 남은 두 개의 수산기를 실릴화하 고, 4 개의 아실기를 제거하기 위해 실릴기의 이동을 일으키는 일반 염 기 조건 가수 분해 대신에 Gri gna rd 시약이 사용되었다. 실험 결과, E tMg Br 을 사용했을 때는 모든 아실기가 제거되었으나, MeM g Br 인 경 우에는 E tMg Br 에 비해 반응성이 낮아서 D-3 번 위치의 벤조일기만 선 택적으로 보존할 수가 있었다. 얻어진 각 중간체들은 D-I(l ,4 ,5)PJ 및 D-I (l ,3,4,5)P ◄ 의 합성에 이용되었다(그림 4-42 , Ozak i 동 )(48) . Cy cl op en ty lide ne 아세탈이 사용된 예도 비 교적 초창기 합성 에 나타 났댜 2, 3 번 수산기를 아세탈로 보호하고 덩치가 큰 실릴기를 도입하 면 1, 4 번이 선택적으로 보호된다. 여기에 2, 7-di br omo-9-ph e nyl -

HD00 -T1Ha(1r,=4 ,亨 5oHO 0)P°3 XCO 02 HOc—三Mo — e: BZB 0Z0 OHDH그-O1림g亨 ( oH1O> O ,4HB3z - ,4 4, 25 )H O P B, ~H二一 z[T :B zO :`ar O*O S O>i:HEzlOB:l尸 ! 3 : B,ez 匡,, s r

9-xanth e ny l c hlo ri de 를 반응시키면 6 번 수산기를 보호할 수 있다 . 실 릴기를 제거하고 열린 1,4,5_ 수산기를 E 타-.J -P(OC Hi CH 2 CN) 2 로 인산 화하여 라세미 1 (1 ,4,5)P J를 합성하였다 . 이때, 보호기 제거에는 aq . ML 가 사용되었다. 한편 광학 활성 이성질체를 만들기 위해서는 glu - cop yra nosyl 유도체 를 이 용하여 I (1, 4, 5, 6)Bn4 의 광학 분할이 시 도되 었 다. 이후, 라세미인 경우와 같은 방법으로 D-1 (1 ,4,5)P J가 성공적으로 합성되었다(그림 4-43, Reese 등)〔 49 〕· 1( 3,6)Bru 에 속도론적 지배 조건에서 아세탈을 도입하면, 열역학적 으로는 더 불안정하지만 입체 장애를 덜 받는 트란스 아세탈이 먼저

!OBn OH OH

형성된다 . 이 중간체를 활용하여 몇 단계를 거친 후 1(2, 3,6)BD J를 얻 어 i PrzN 一 P(OC Hi C Hi CNh 로 인산화하여 라세미 형태의 1 (1 ,4,5)P J을 합성하였다(그림 4-44, Pott er 등)〔 50). 이때 인산기의 보호기 제거 반 응은 Na /NIL 조건으로 수행되었다 . 한편, 같은 방법으로 얻은 1(2, 3, 6)Bn J를 이 용하여 인산기 뿐만 아니 라 su lfa t e 와 su lfo n ami de 를 도입 해 전하가 다른 등입체성 분자를 만드는 방법도 보고되었다〔 51 〕· I(2, 3;4, 5)HeX2 의 6 번 수산기를 선택적으로 벤질화한 후, 남은 수산 기를 carn p hana t e 로 아실화하고 광학 분할하여 두 광학 이성 질체가 모

B:::一B::〔OH Bn一:::。rOH