련이 있다고 한다 .254) 간내의 단백질의 보유는 부분적으로는 간으 로부터 분비되어야 하는 단백질아 그대로 간에 보유된 것이라 고 생 각된다. 241) 에탄올 자체가 산화해서 이 변화에 주요 원인이 되 었다 고 확신할 만한 증거는 없다. 그러나 단백질의 축적원인을 규명해 보기 위해 ADH 의 길항물질인 py razole 만의 효과 물 급성 알코운 섭취로 인한 지방간에서 실험하여 보았다. 그러나 결과는 여러가지로 나타나서 어먼 경우는 일부의 층 거만 이 나타나서 결론을 내랄 수 없었으며 어떤 경우는 완전히 단백질 축 적이 방지되기도 하였다 . 2 56 - 6) 그리고 어떤 경우 는 아무탄 효 과가 없 었 으며 257- 8 ) 어 떤 경 우는 두여 한 약의 양에 따라서 259 ) 또 는 동물 의 성 260 - 1) 의 차이 에 따라서 모두 다르게 나타났다. 이상과 같은 여러가지 실험결과는 급성 알코 운 섭취 로 인한 지방 간의 병인을 규명함에 있어 여러 종류의 스트레스에 대한 반 옹 이므 로 벨로 새로운 사실은 아니라고 본다. 만성적으로 알코올과 길항물잘울 함께 두여했을 때의 걷 과는 에탄올이 간세포의 영중과 괴사 (necro s i s) 를 유발하는 데 더욱 효과 가 컸다고 보고되었는데 262 - 3) 이 결과 를 해석하기란 매우 복잡하다. 즉 길항물질의 독성으로 나타난 것인지 2G· I ) 아니면 에탄옹의 산화 가 py razole 에 예민하지 않은 대사과정을 동해서 일어난 결 과인지 등으로 해석해 볼 수 있다 .264) 간에서의 에탄올 산화결과는 단백질과 지방의 변화가 일어난다 고 연관지어 볼 수 있지만 지방간이 나타날 때 생기는 탈수현상은 ­ 다음에 요약하였다. 앞장에서 에탄올의 신체내 대사(p .75 참조)에서 이미 언급 했 듯이 에탄올의 산회는 간에 많은 부담을 준다. 에탄올 자체는 고 열 당 물질 (7. 1Cal/ g)로서 소화기 장내 에 서 흡수가 용이 하며 주로 간에 서 산화된다. 그런데 간장의 특칭은 처장이 없으면 간장의 상태가 악 화되며 신체 각조칙 세포의 필요량을 충당시키고 또 그 제포로부를 터 물질을 취해오는 상호 fe ed-back 의 조철 관련을 한다. 그러므로 에탄올의 산화는 간장내의 대사에 있어 십각한 불균형을 초래하게 된다. ‘

간세포내에서 에탄운은 3 가지 대사과정에 의해서 산화된다고 하 였다. 그 중 ADH 에 의한 산화가 주요 기전이며 이 결과 aceta l de- h yde 가 생성되면서 에탄운에서 유리된 수소이온이 NAD+ 로 이동 되어서 왠·원된 NADH 를 생성한댜 한편 과량의 NADH 형성은 자 연히 수소이 온의 이 동으로 NADPH 를 생 성 하며 이 는 endop la smi c reti cu lum 에 존 재 한다. 15 7 ) 그러 나 만성 적 인 알코올의 섭 취 시 에 MEOS 의 왕 성 이 증가된다. 또 한 알코 운 섭 취 로 인해 간세 포의 endop la smi c reti cu lum 의 smooth - membrane 전제 단백 질과 전체 지 방의 함량이 증가한다고 보고하었다 .265) 이러한 변화가 일어나는 기전은 밝혀지지 않았으나 이와 같은 현상이 여러 종류의 약이나 이물질을 섭취해도 생간다. 에탄올의 산화 룹 바롯해서 이러한 약이나 이물질의 산화가 바로. mi cr osome 에 서 이 루어 진다고 생 각할 수 있 다. 또한 에탄올의 효과는 m ic rosome 의 기능과 관련이 있는 환원 등가 (reduc i ng e qu i valen t)의 증가이 다. 그러 므로 에 탄운을 만성 적 으 로 섭 취 하면 mi cr osomal 활성 이 중가한다• 또 다론 효과는· 에 탄올의 대 사산물이 aceta l dehy d e 와 aceta t e 에 의한 것이다. 마지막으로 대부분의 산화된 에탄올은 관정맥내에서 유리된 aceta t e 로서 나타난다. 266) 이 현상은 aceta l dehy d e 의 산화결 과로. acety l CoA 가 생성된 것인지 또는 유리된 ace t a t e 에서 생성된 것 인지에 대해서는 불분명하다. 그러나 유리된 ace t a t e 는 에탄운을 동 위원소로 처리하여서 대사시켰을때 지방산이나 콜레스테돌의 여러 종류의 대 사산물로써 이 용되 고 있 음이 나타났다. Aceta t e 도 in vit ro 연구에 서 보면 간세 포가 이 용을 찰 하지 만 in viv o 에 서 는 말단조직 이 이 용한다. 또한 에 탄올 산화시 에 aceta t e 의 간세 포내 의 산화량은 감소한다. 왜 냐하면 Krebs cy c le 의 작용이 방해 률 받기 때 문이 다. 여 하돈 간에 서 유리 된 aceta t e 의 과량합성 의 기전은 아직까지 모른다. 에탄올에 의해서 발생된 지방간은 지방의 공급이 증가된 결과라 고 본다. 간으로의 지방공급원은 다음의 3 가지로 간추려 볼 수

있다. 죽 식이지방, 지방조직의 지방 그리고 간 자체가 합성하는 지 방을 들 수 있다. 한편 지방의 산화, 지방의 분해 그리고 일 청으로 또는 담줍으로 지방의 배설 둥이 불충분하게 이루어져도 간에 지방 축적이 울 수 있다. 여러가지 실험에 의해서 간에 지방이 축 적되는 가능한 기전을 다음 그립으로 표시해 보았다(그립 11). ® 소장으로부터 지 방공급의 증가 특정한 지방이 함유된 식사와 함께 에탄올을 며칠동안 섭취하면 간에 지방이 축적되는 현상이 나타난다. 그란데 축적된 지방의 종 류는 식이지방에 의해 결정된다 .193 - 4),196) 급성으로 알코올윤 섭취 해서 지방이 생성될 때는 오히려 지방의 섭취가 상대 륜 악화시킨 다. 267) 앞에서도 지적했듯이 식사내의 지방을 전적으로 제한하여서 필수 치방산 요구량 충족 정도로 섭취하여도 만성적인 알코올섭취시에는 치 방간이 방지되 지 못하였 다. 226) 알코올을 주지 않았던 실험쥐에게 급성으로 알코올을 두여하면

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장내의 림프 흐름이 증가되며 또한 석이지방 268) 과 식이지방 아닌 지방 269) 의 유출이 증가했다. 이런 현상의 결정적인 주요 요인은 에 탄올에 의 해 자극을 받아서 림 프 장내 순환 (s p lench i n i c circ ula- ti on)210 - 2) 과 장막간의 순환 (mesen t er i c lym p h fl ow) 이 활발해지기 때 문이 다. 268) 그러나 에탄운로 인한 림프물질의 증가 정도는 에탄올을 만성적 으로 먹인 취에게서는 감소되며 3~ 4 주일 동안 에탄운을 먹인 쥐에 게서의 림프지방의 유출량은 에탄올을 먹이지 않은 표준군과 크게 차이 가 나지 않았다는 보고도 있 다. 268) In v i vo 나 in v it ro 연구에서 림프지방 유출의 변화는 장내 지방 대사의 변화와 상호관련아 없는 것으로 본다 . 12~20 시간 동안 많 온 양의 알코올을 머였거나 또는 만성적으로 알코올울 먹인 쥐에게 서 는 소화장기 에 서 지 방산의 산화 273) 와 중성 지 방합성 273- 6 ) 그리 고 콜레스데몰 합성“이 모두 증가되었다. 그러나 이러한 증가는 림 프지방 유출의 증가오H 근 관련이 없는 것으로 본다. 그러나 이 결과와는 반대로 1~3 시간 동안 급성으로 에탄올을두 여하면 지방산의 산화나 지방산의 에스텔화가 소화장기에서 감소되 나 2 73) 여 전히 림 프지 방의 유출은 중가되 었 다. 268) 이상의 모든 결과를 종합해 보면 식이에 함유된 지방이 에탄올 로 인한 지방간형성과 어떤 관련이 있을 것으로도 보나 지방간형성 에 장내에서 흡수된 지방아나 소화장기에서 생성된 지방의 증가가 주요 원인이 될 수 없다고 생각한다. ® 지 방조직 으로부터 지 방산 유출의 증가 한 번에 많온 양의 에탄올을 두여했을 때는 간에 지방이 축적되는 현상과 유사한 현상이 지 방조직 에 도 나타난다. 194),278) 에 탄올이 혈청내 유리지방산 농도에 미치는 영향은 섭취된 에탄올의 양에 달려 있 다. 적 당량의 알코올을 사람이 마셨을 때 (0. 5~lg/ k g Body We ig h t /hr) 유리지방산의 혈청내 농도는 짧은 기간 동안 급하게 떨 어 진다 . 279) 그리 고 유리 지 방산의 분해 (tur nover) 량도 감소되 고 280) 참 정 적 으로 순환되는 글리 세몰 양도 감소된다. 281 ) 이 때 유라지 방산의

유출의 방해 는 acet at e 에 의 해 서 발생 된 것 으로 보며 이 acet at e 는 간에서 에란을이 산화되어 생성되는 주요 마지막 물질이다 .208) 이 현상과는 반대로 에탄올이 주어지는 양에 따라서도, 즉 혈엑 에탄 올의 수준이 200m g /100ml 가 되면 혈청내 유리지방산의 농도가 증 가된다. 282-3) 섭취하는 에탄올의 양에 따라서 지방조직으로부터 지방산의 유 출양상이 다르다고 본다. 죽 과음을 하면 치 방조직 으로부터 지 방산 의 유출이 증가되 며 이 는 cat h echolarnin e 의 유리 를 동해 서 생 긴다 고 생각된다. 그런데 적당한 양을 마시면 오히려 반대로 지방산의 유출이 감소되는 결과가 나타났다. 이 결과는 ace t a t e 생산을 통해 서 생기는 결과라고 본다. 그러므로 술을 마십으로써 생기는 지방 조직으로부터의 대사는 일률적으로 결론짓기는 어렵다. ® 간의 지방산 흡수력의 증가 적당량의 에탄을을 마시면 지방조직으로부터 유출되는 지방산의 양은 감소되 지 만 간에 의 해 서 흡수되 는 지 방산의 양은 중가된다. 284) 왜냐하면 알코올 섭취로 인해서 혈액의 흐몸이 증가하기 때문이 다. 285) 복강내 로 소량의 에 탄올을 주사해 주면 (o. 7g /k g Body Weig h t) 간 에 의해서 흡수되는 지방산의 양은 중가되며 따라서 간에 지방축적 이 생간다 .284) 그러나 만성적으로 알코올을 섭취할 때 치방간이 생기는 기전에 대해서는 더 규명해야 하는 과제로 남아 있다. @ 간에서 지방합성의 중가 처지방식사와 함께 알코올을 두여하면 간장내에 내자 (endo g enous) 지 방산합성 이 증가되 어 서 축적 된다. 93-5) 합성 된 지 방산의 선행 물질 온 섭 취 한 당과 에탄올로부터 공급되 었다고 본다. in vit ro 연구에 서 에탄올의 많은 부분의 탄소가 지방산을 구성하는 탄소로 영합 됨 이 밝혀졌 다. 286-7) In vit ro 연구에 서 는 에탄올로부터 의 대 사산물인 탄소 2 개 의 물 질은 간내 에서 이 용이 되 지만 이 들의 대 부분은 acet at e 로서 순환혈

액내로 분바되며 결국 말단조직에서 CO2 로 산화되어 버란다. 그 러므로 간장내에서 에탄올이 간지방으로 전환되는 가능성은 상당히 제한되어 있다. 한편 py ruva te187) 와 ace t a t e288) 가 간장내 에 서 지 방으로 영 합될 때 에탄올이 촌재하면 지방으로 전환되는 양이 증가된다. 에탄올이 아닌 다른 선행물질로부터 지방산이 합성되는 율은 번로 영향을 받 지 않거나 오히려 감소된다 .287 - 8), 2 90 - 1) 이 현상으로 미루어보면 aceta t e 의 간내 지 방산합성 에 서 의 공헌은 mi toc hondria 내 에 서 지 방산탄소사숟의 증가이 지 de novo 합성 에 참여 한 것은 아닌 것 으로 생각한다 .2 5 ~) 이 상 의 모든 증거를 종합해 보아도 에탄올로 인한 간지방 합성 의 증가와 따라서 지방축적이 증가되는 기전은 분명히 구벌되지 않 은 문제로 남아 있다고 생각한다. ® 간내에서 지방산 에스텔화의 증가 섭취된 에탄올의 산화가 ADH 에 의해서 이루어지떤 간세포내의 NADH/NAD+ 울이 중가한다. 이 런 조전하에 서 는 dih y d roxy :ice to n ph osph ate 로부터 a-gl y c erop h osph ate 의 생 성 이 유리 하게 된다. 186) a-gl y c erop h osph ate 의 생 성 이 증가되 는 상태 에 서 간세 포를 에 탄올 과 함께 부화시키면 중성지방과 인지방의 형성이 중가되는 여건이 된다 .19 2 ) 또한 in v i vo 연구에서 에탄올을 두여한 쥐에서 동위원소 처리된 글리세폴이 간세포 중성지방에 현저히 영합되고 있음이 밝혀졌고이 보다 좁은 법 위 도 ph osph ati dy !ch olin e 과 ph osph ati dy le th a nolami ne 으로 영합되고 있음이 보고되었다 .292) 이러한 중성지방합성의 중가의 기전율 규명하기 위해서 이 작용에 관련된 효소의 활성에 대해서 관십을 두고 관찰되었다. 실제로 에 탄올을 섭 취 하면 간세 포의 mi cr osome 내 에 서 L-a-gl y c erop h osph ate acy lt r a nsfe r ase 활성 이 증가되 었 음이 관찰되 었 고 293) mi cr osome 내 의 다른 ac y l t rans fe rase 활성도 증가되었다 .294) 그런데 후자의 효 소는 인지방 합성에 관계하는 효소로서 이의 활성은 에탄올과 함께

섭 취 된 지 방산에 따라서 좌우된다고 한다. 294) 이 상의 mi cr osome enz y me 활성의 증가도 만성적인 에탄올 섭취로 인해서 유발되는 endop la smi c reti cu lum 의 증석 과 관련 이 있 다고 생 각한다. @ 간내 콜레스테불합성 증가 만성적인 알코올섭취로 인한 m i crosome 내의 또 다른 번화 는 콜 레스테롤합성의 중가이다. 실제로 에탄올을 두여한 쥐의 간 절편에 서 동위원소 처리된 ace t a t e 가 콜레스테 롤 로의 영합이 중 가되었다. 그러 나 에 탄올 없 이 간 철편을 aceta t e 와 배 양시 켜 도 중 가하 였 다. 295) 한편 간내 의 콜레 스테 -문 합성 증가는 ph enobabeta l 과 같 은 약 을 두 여 했 을 때 도 생 기 는데 이 때 endop la smi c reti cu lum 이 층식 되 는 것 을 관찰할 수 있었다 .296) 그런데 이란 상대에서는 에탄 을- 투여 괘 와는 다르게 간장내 콜레스테롤의 축적이 일어나지 않았다. 그 런 대 에 탄올로 사육하면 choleste r yl este r 함량이 증가된다. 22~) 그러 나 콜레스테물의 에스 텔 화는 급성으로나 192) 만성으로 29 7) 에탄운을 두 여하여도 별다른 영향이 없음이 관찰되었다. 이 사실온 간세포내 에 에탄올로 인해서 생기는 콜레스데롤의 축적은 생산량의 증가보 다는 조직 밖의 조직으로 이동되는 양이 감소된 결과로 생각할 수 있다. ® 간내에서 지방산의 산화 감소 에 탄올로 인한 지 방산의 산화 감소는 in viv o 298' 연구에 서 간 철판이 나 282'•288> pe rfu s ed liv e r, 189' 유리 된 간세 포에 서 192) 나타났 다. 만성적인 에탄올 섭취로 인해서 지방산의 산화가 감소되면 간조 직내에 섭취된 식이지방의 축적이나 내자적인 (endo g enous) 합성에 의해 공급된 지방산의 축적이 일어날 것으로 설명한다. 지방산 산화는 간세포의 m it ochondr i a 에서 이루어진다. 그런데 지 방산 산화의 감소는 이 mi toc hondria 에 기 능적 , 구조적 변화가 온 것으로 볼 수 있다. 앞에서도 지적했듯이 환원동가와 ADH 에 의해 서 알코올이 산화되 떤 c yt os 이 내 에 서 환원이 증가되 며 환원등가는

여 러 가지 shutt le 기 전에 의 해 서 mi toc hondria 내 로 이 동된다. 또한 Krebs cy c le 의 활성 도 감소된다고 하였 다. 왜 냐하면 NAD 를 요구 하는 cy c le 내 의 반응이 감소함으로써 일어 나는 현상이 다. 또한 전 자 전달계 (electi on tra nspo r t cha i n) 는 환원등가를 에 탄울 산화르부터 생성된 것을 사용하는 것이지 지방산의 산화로 인해서 생성된 탄소 2 개로 구성된 물질이 Krebs c y cle 을 동해서 생성된 환원둥가를 사 용하치는 않는다. 정 상적 으로 간의 주요 에 너 지 공급원은 지 방산이 다• 299) 그런데 NADH/ N AD+ 의 비 례 가 에 탄올 산화결 과로 mi toc hondria 내 에 서 중 가되 면 /3- oxid a ti on 은 acy l CoA dehy d rog e nase 와 /3- hy d roxy a cy l CoA dehy d rog e nase 수준에 서 제 한울 받으며 이 결과 사슬이 간 지 방산의 acy l CoA 가 축적 된다. 실제 로 유리 된 간세 포와 에 탄을을 함께 부화시 키 연 /3- oxid a ti on 은 저 조해 진다. 192) 알코올 대사의 결과로 인해서 생기는 m it ochondr i a 의 기능적인 변화에 부과해서 만성적으로 알코올을 남용하여 중독이 된 사람들 에 게 서 세 포의 mi toc hondria 구조에 변화가 온 것 을 관찰하였 다. 죽 m it ochondr i a 가 부어 있었고 따라서 모양이 접혀 있지 않았으며 cris t a e 가 정 돈 되 어 있 지 않 았으며 mi toc hondria 내 부에 crys t a l in 이 생겨 있었음이 관찰되었다. 300-1) 이와 유사한 번화가 실험적으로 재현되었다. 영양적으로 충분한 식사 중 단지 탄수화물에서 섭취되는 칼로리만큼을 에탄올로대치시 칸 식 사물 쥐 , 165) 원숭이 (Baboon), 302> 사람에 게 주었을 때 mi toc hon- dr i a 구조가 위에 제시한 것과 유사한 변화를 나타내 보였다. 이 실 험에 참여했던 쥐, 원숭이, 사람을 모두 알코올중독의 과거가 있있 던 경 우와 86,303) 없 었 던 경 우 228) 의 2 가지 로 나누어 모두 실험 에 포함 시켰다. 그래서 나타난 결과는 영양불량 때문이라기보다는 에탄올 의 직접적인 영향으로 생각할 수 있게 하였다. 이러한 m it ochondr i a 구조의 국단적인 변화는 결과적으로 mi toc - hondria 의 구조를 약화시 켰고, 두과성 을 증가시 켰 다. 304-6) 그리 고 인지방 함유량이 감소되었고 307) 지방산 구성에 변화를 가져왔다 .3C8) Mi toc hondria 내 에 촌재 하는 효소인 glu ta m ate dehy d rog e nase 의

활성이 힐청내에 증가되는 것으로 알코올 중독자에게서 간의 괴사 정도를 알아내는 좋은 척도로 삼을 수 있다고 하였다 •309) Mi toc hondria membrane 이 어 떻 게 변화되 는지 에 대 한 기 전은 모 른다. 그러나 에탄올 섭취로 인해 m it ochondr i a 에서 합성되는 단 백질 합성률이 떨어지는 것에 기인할 수 있다고 지적하였다 •305) M it ochondr i a 의 구조가 극단적으로 변화됨으로써 이와 관련된 기 능에 놀라운 비 정 상중을 나타내 고 있 다. 이 렇 게 변화된 mi tor. h on- dria 는 cy toc hrome a 와 b 의 함량이 감소되 었으며 305) 그리 고 suc-cin y l dehy d rog e nase 활성 도 감소되 었 다. 305 대 10) 이 mi toc hondria 의 호흡능력 (respi ra to r y ca p a city)이 처 조해 지 면 311 - 4) 지 방산화로 생 산된 탄소수 2 개 물질의 산화까지 저 조해 진다. 315-6) 이 오H 근 대 조적 인 현 상으로 지 방산의 fi-o xid a ti on 율은 중가된다. 316) 그러 므로 acety l- CoA 의 축적이 생기며 케톤체 형성이 증가된다. 이런 현상은 만성 적 인 알코올섭 취 후에 나타난다. 사람이 알코올을 섭 취 하면 접 전적 으로 keto nuria 와 keto nemi a 가 발생하며, 이런 현상은 기아상태에서 나타나는 것과 같은 현상이 다. 그러나 혈액내에는 에탄올이 함유되어 있지 않다 .317) 에탄올을 먹인 동물에게서 m it ochondr i a 의 대사변화는 부분적으 로 재 현해 볼 수 있 다. 즉 정 상 mi toc hondria 와 aceta l dehy d e 를 함께 배양시켜 보면 위의 경우와 부분적으로 유사한 대사변화를 나 타낸다. 318) 그런데 aceta l dehy d e 는 에 탄올 대 사산물이 며 , 알코올을 먹 인 동물의 mi toc hondria 내 에 서 aceta l dehy d e 산화가 방해 를 받 고 있음이 나타났다 .319) 더구나 에탄올 과다섭취로 인해서 변화된 mi toc hondr ia 는 aldehy d e 가 손상을 끼 치 는 효과가 보다 더 많이 나 타나고 있 었다. 320) 그러므로 알코올섭취로 인한 손상은 부분적으로는 알코올 산화 로 인해 서 생 성 되 는 aceta l dehy d e 가 mi toc hondria 를 접 전적 으로 손상끼치게 되며 그 결과 지방산산화가 비정상으로 되는 것으로 생 각할수 있다. ® 간내에서 지방산 es t er 의 가수분해 감소

만성적인 알코운섭취로 인한 간장내에 중성지방, 인지방 그리고 choleste r yl este r 의 증가는 이 들 물질 의 가수분해 가 감소되 어 서 생 성되논 현상이다. 이들 물질들의 가수분해는 주로 l y sosome 의 acid lip a se 와 este r ase 에 의 해 서 이 루어 진다. 321- 3 ) Ly s osome 의 lip a se 방해 물질 즉 sulfo n y l ureas 도 간내 의 중성 지 방축적 을 증진시 킨다. 324) 에 탄올 두여 후의 lys o some lip a se 활성 에 대한 자세한 정보는 아직 없지만, 다른 l y sosome 효소를 에탄올의 급성적인 섭취 또는 짧은 기간동안 또 긴 기간동안 섭취할 때의 효 과는 다 다르다고 하였 다. 325- 8 ) 이 에 부과해 서 제 포내 다론 부위 에 존재하는 다른 l ip ase 와 este r ase 활성에 대한 연구도 있다. 이들 중에 는 chy lo mi cr on 이 나 lip o p ro te i n 일부에 포함되 어 있 는 중성 지방과 콜레스데풀을 가수분해하는 것도 있다. 그런데 쥐에게 만성 적 으로 알코올을 두여 하고 난 후에 는 콜레스테 롤 este r 의 가수분해 가 감소되었음이 발견되었다 .29 7) @ 간지방의 담줍으로의 배설 감소 담즙으로 배 설되 는 주요 간지 방은 인지 방(주로 pho sp ha ti dy lc holi ne ) 과 유리 콜레스테롤이다. 그런데 이들의 농도는 담줍내에서 에탄올 을 두여한 쥐에게서 변화되지 않았으나 329) 간장내의 pho sp ha ti dy l- <::holin e 과 este r if ied 콜레 스테 롤의 양은 중가되 었 다. 급성적으로 알코올을 두여했거나 또는 알코올을 만성적으로 쥐에 게 먹여서 혈액내의 알코올의 수준이 증가했을 때 담즙의 분비는 감소하였 다. 330-1) 그런데 이 와는 반대 로 쥐 에 게 알코올이 함유된 식 사를 2~4 주 먹인 후에 3~4 시간 동안 알코올을 먹이지 않았더니 담줍의 흐름이나 담줍영과 관련되었거나 관련되지 않은 담줍의 일 부 분바 가 증가되 었 다. 329,331 ) 그러 나 담줍영 분비 율의 증가는 확대 된 담줍의 p o 이 때 문으로 생 각된다. 왜냐하면 에탄올을 두여한 쥐에게 이 담줍의 분해율이나 <::holi c acid , chenodeoxy c holic ac id 의 분비 가 현저 히 감소되 었 다 .295) 더군다나 에탄올에 의한 사육은 담줍산의 정상적안 생산울 올 감소시키며 이 현상은 콜레스데롤을 먹이고 난 후에 나타난다.

이는 간장내 este r if ied choles t erol 의 농도가 상당히 증가했기 때문 이다 .29 5 ) 이 기전에 대해서는 규명된 것이 없다. 담줍산 분비를 감소시키는 것은 아마도 2 차적인 영 향 으 로 생 각할 수 있 다. 먼저 choleste r ol 7-a hy d roxy la se 의 활성 이 감소되 고 난 후에 나타난다고 지 적 한다. 332) 이 현상의 기 전은 콜 레 스데 롤 의 주 요 분해과정이 막힘으로써 간세포내에 콜레스테 롤 의 축 적이 생긴 것이라고 본다. ® 혈 청 lip o pr o te i n 의 분비 감소 간세 포내 에 서 의 lip o p ro te i n 합성 이 나 혈청 lip o p ro te i n 유리 의 방해 는 여러가지 독소에 의한 지방산 생성기전으로 제한되어 왔다. 즉 사영 화탄소 333) 에 티 오닌 334) oroti c acid 3 35> 그리 고 식 사내 cholin e 246) 이나 단백질 336-7) 의 결핍을 들 수 있다. 그란데 이 러 한 지 방간과는 반대 로 사람과 2 36), 262 ) 실험 동물 2 47),339) 에 게 서 만성 적 인 알코올의 섭 취 는 hy po lip e mi a 보다는 hy pe rlip e mi a 와 관련이 있다. 간이 손상되 기 시 작하는 단계 에 서 는 간장내 의 lip o p ro te i n 의 혈액 내 로의 유출이 증가되 어 서 serum hy pe rlip e mi a 가 생 성 된다. 그런 데 이 유출되는 통로가 막히는 것은 간의 지방중이 되는 초보 기전 으로 간주된다. 여 하튼 lip o p r ote i n 의 간내 의 보유는 생 산이 증가되 고 충분한 분 비가 되지 않을 때 생기는 증세이다. 에탄올은 간장내의 다른 수 출용 단백질의 분비를 방해한다. 이는 간장의 미제관 (m ic ro t ubules) 의 감소와 관련이 있 다. 241 ) 간조직 의 미 세 관의 변화는 colchic ine 둥의 다론 약 두여 에 의 해 서도 생기며 이렇게 되면 l ip o p ro t e i n 분만이 아니라 단백질의 분바 까지 방해 한다. 340-1) (3) 간세포내에서 지방산화와 케론체대사 사람은 하루를 지나는 중에 식사를 하여 음식을 취한 후 몇 시간

동안 굶다가 다시 섭취하는 것을 반복하게 됨에 따라서 간장은 탄 수화 물 을 이용하는 장기에서 지방산을 합성하는 장기로 전환하며 또한 지 방산을 산화하고 케론체를 생성하는 작용을 반복하게 된다. 이러한 복잡한 작용에 나타난 현저한 적응은 조직내에 존재하는 단 한 가지 물질 인 malony l CoA 의 농도에 의해서 이루어진다. 그리고 부수 적 으로 fatty acy l CoA 와 carnit ine 의 수준이 변화하는 것 에 의 해 서 영 향을 받는다. 이 러 한 생 화학적 인 변화는 인슈린과 glu ca- g on 의 주 요 역할에 기인한다. 최근에 이해되어지고 있는 이 조철기전의 필수현상은 다음과 같 다. 탄수 화물을 먹 인 상대 에 서 는 glu cag o n/in s ulin 의 바 울이 낮으며 간내 의 지 방산대 사방향은 합성 쪽으로 향하게 되 고, 지 방산의 산화 는 그치 게 된다. 왜 냐하면 조직 내 의 malony l CoA 의 수준이 높아 지 기 때 문이 다. malony l CoA 는 지 방산 산화의 시 작단계 를 촉진시 키 는 효 소인 carnit ine acy l- tr a nsfe r ase I 의 방해 인자로서 작용한 다. 반대로 g luca g on / i nsul i n 의 바가 높아지면 이는 keto t i c 상태에서 일어나며 이때는 malony l CoA 의 합성이 여제되며 참정적으로 지 방산의 산화와 케본체 합성작용의 활성이 높아진다. 자동적으로 간 세 포내 의 carnit ine 과 fatty acy l CoA 함량이 증가되 고 더 나아가 서 ;3- oxid a ti on 이 증가되 고 aceto aceta t e 와 3-hy d roxy b uty ric ac id 함량이 증가된다. 1) 케톤체 합성파 이용 ®합성 간에 서 지 방산 산화를 통해 서 생 성 된 acety l CoA 는 HMG-CoA c y cle 의 여러 반응을 통해서 케론체를 중가시킨다. 2 acety l CoA .=:e aceto a cety l CoA + CoA (i) aceto a cety l CoA+acety l CoA ---+ hy d roxy m eth y lg l u ta r yl CoA+CoA @ hy d roxy m eth y lg l u ta r yl CoA ---+ aceto a ceta t e + acety l CoA @

aceto a ceta t e + NADH+H+ ~ hy d roxy b uty ra te + N AD+ @ 위 의 ®~＠까지 의 작용을 가능케 하는 효소는 aceto a cety I CoA th io l ase, HMG CoA sy n th a se, HMG CoA lya se 와 D-3 hy d roxy - buty ra te dehy d rog e nase 둥이 다. 342) 이 상의 4 가지 효소가 모두 간 조직 이의의 신장, 십장, 소장의 조직내에 모두 존재하나 이 전체 작용의 속도조철에 영 향력 이 강한 효소 (Ra t e- li m iti ng en z y m e ) 는 HMG CoA s y n t hase 인데 이를 간조직이 다량 함유하고 있어서 간장이 케 본체 합성 의 주요장기 라고 생 각하게 되 었 다. 343) 케 돈체 는 aceto a ceti c acid 와 3-hy d roxy b uty ri c acid 와 aceto n e 을 합쳐 서 말한다. 쥐 의 군절된 간조직에서 acety l CoA 를 포화상태로 첨가하고서 37°C 에 서 배 양시 키 면 간조직 매 gr 당 한 시 간에 200~250µmol 의 aceto - aeta t e 를 생 성 한다고 보고되 었 다. 344.、 이 상의 보고로 미 루어 보면 간 조직 의 aceto aceta t e 합성 능력 이 상당히 크다는 것 을 알 수 있 다. @이용 간에 의해서 생성된 케본체는 쉽게 혈액으로 스며나가서 간조직 밖으로 이 동된다. 그래 서 다시 케 론체 는 acety l CoA 로 전환이 되 며 이는 Krebs c y cle 의 여러가지 작용을 거쳐서 물과 CO2 로 완전 히 연소된다. 이러한 전환은 다음의 작용에 의해서 영향을 받는다 고 생각한다. 3-hy d roxy b uty ra te + NAD+ +± aceto a ceta t e + NADH+H+ @ aceto a ceta t e + succi ny l CoA +± aceto a cety l CoA+succi na te @ aceto a cety l CoA+CoA 구 2 acety l CoA cr) 위의 작용 ®와 ®은 케론체 생성과 이용과정으로 보편적으로 나 타나는 작용이 다. 이 에 관련된 효소는 D-3-hy d roxy b uty ra te dehy - drog e nase 와 aceto acety l- CoA th io l ase 로서 신체 내 모든 조직 에 년 리 분포되어 있다. 그런데 이 연속작용 ®~®의 속도를 제한해 주 는 작용은 @이 다. 이 작용은 3-oxoaci d CoA tra nsfe r ase 에 의 해 촉진되는데 이 효소는간조직을 제의한 신체 모돈조직내에 분포되어 있다. 그렇기 때문에 간조직은 케본체 대사를 못하는 장기이다 •342

쥐 의 조직 에 서 밝혀 진 바에 의 하면 aceto a cety l CoA th.i o l ase 는 2 가지의 i soz y me 으로 A 형과 B 형이 촌재한다 .346) 신체 모든 조직 울 조사해 본 결과, 거의 B 형을 함유하고 있는데 오로지 간조직만 은 A 형 이 높은 양 함유되 어 있 음이 나타났다. 그래 서 iso zy m e A 는 HMG-CoA 대사과정을 통해서 케돈체 합성과정에 관련되고 득 히 acety l CoA 로부터 aceto a cety 1 CoA 합성 을 촉진한다고 한다. 그 런 데 iso zy m e B 도 aceto a cety l CoA 를 thi o l ys is 해 서 acety l CoA 합성 을 촉진한다고 생 각한다. 이 작용은 /3- oxid a ti on 에 서 나 ace- to aceta t e 이 용시 에 흔히 일어 나는 과정 이 다. 2) 케톤체 합성조절 신체내에서 케돈체 과잉상대는 지방조직으로부터 지방산이 유출 되어 생기며, 이런 경우는 흔히 인슈란결핍의 결과로 나타난다고 알려 져 왔다. 또한 지 방산과 케 본체 와의 관계 는 pr ecursor 와 pro duc+ 의 관계로 알려져 왔다. 케돈체 과잉상태에 있는 동물의 혈액내에는 치방산과 케본체의 함량이 높다• 이런 경우에 케본체 합성률이 높 은 간으로 이동되는 지방산의 이동물에 의해서 주로 결정된다고 이 해 되 어 왔다. 299), 347-9 ) Scow 와 Chern i ck 는 250) 췌장절제로급성당뇨병이 생긴 쥐에게 준 키 아식 (semi sta r vati on d i e t)을 주어 봄으로써 keto s is 가 없어 지는 연 구결과를 발표하였다. 이는 지방조직내에 처장된 지방 죽 케돈체의 전구체가 없기 때문이라고 하였다. 이 결과와 관련하여 기아로 인 해서 생긴 가벼운 ke t os i s(2~5mM) 때는 혈액내의 지방산 함량수준 이 1mµ 을 능가하지 못하는데 29),351) 조철되지 않는 당뇨병의 경우 혈액내의 지방산함량이 2~4mM 로 증가되면서 최대치의 케론체 형 성 죽 농도가 2omM 에 달하는 경 우가 발생 하였 다. 352-3) 더 구나 alcoholi c k eto a cid o sis 의 증세 는 당뇨병 이 없는 사람에 게 서 나타났으며 ,354-5) 이 경우는 에탄올의 섭취로 인해서 지방조직 으로부터 지방분해과정이 강조되며 따라서 혈액내에 유리된 지방산 의 함량수준이 마치도 조절되 지 않은 당뇨병 대 나타나는 keto a ci - dosis 와 같은 수준으로 나타났다.

그런데 한편 신체내 케돈체의 생산층가 없이 혈액내에 유리지방 산의 함량이 증가될 수 있다는 결과가 in v i vo 연구에서 나타났 다 .356 - 8) 그리고 반대로 ke t os i s 가 사라쳐도 여전히 혈 엑내의 유리 지 방산의 함량은 중가된 채 로 유지되 었 다는 보고가 있 다• 359- 6 0) 이상의 결과를 함께 고려해 보면 간에 의한 케돈 체 의 생성은 간으 로 들어오는 지방산의 속도에만 오로지 의촌된다고 생각되 지 않~ 다. Perfu se d 된 쥐 의 간에 서 같은 수준으로 지 방산 을 공급하 였 어 도 간에 서 aceto a ceta t e 나 3-hy d roxy b uty ra te 가 생 성 되 는 양이 같 지 않았다. 이러한 차이는 지방산울공급받는 동 물 의 식이섭 취 후 여~ 와 당뇨병 존재 유무에 따라서 모두 다르게 나타났다. 67) ,36 1 - 4 ) 이 현 상은 동물의 간에 공급되어지는 유용한 기질의 양의 증가분 아니 라, 간자체의 기본적인 대사의 변화가 케본체합성에 팔수적으로 고上 련이 되어 있다고 생각한다. ® 케론체 합성조철부위 기 Acety l CoA 합성 과 이 용의 중요성 사슬이 건 지방산이 간세포내에 들어온 후의 주요 처리경로는 1 림 12 과 같다. 지 방산은 간세 포내 의 mi to c hondria 밖에 서 acy l CoA 유도체 로 활 성 화되 고 나면 두 경 로에 의 해 서 대 사된다. 그중의 한 길은 gly c erol- 3- pho p ha t e 가 에스텔화되어서 인지방이나 중성지방 합성을 할 때 쓰일 것 이 고 또 한 길은 그림 12 에 보여 주듯이 mi toc hondria 내 로 carnit ine acy lt r a nsfe r ase 의 영 향하에 서 이 동된다. mi toc hondria 내 에서논 acety l CoA 생산을 하면서 지방산이 참정적으로 산화된다. 생성된 acety l CoA 는 여러가지 대사과정을 동해서 대사된다. 즉 Krebs cy c le 을 통해 서 산화되든가 또는 지 방합성 작용에 쓰이 든가 아니 면 HMG CoA 의 작용에 의 해 서 단계 적 으로 작용해 서 aceto - aceta t e 와 3-hy d roxy b uty ric aci d 를 합성 한다. 간조직 내 의 aceto a ceta t e 합성 을 위한 최 대 활성 의 효소능력 때 문에 정 상 쥐 나 keto t i c 쥐 에 서 모두 aceto a cete 합성 은 같다고 본다. 344)J 3 ·4 6 >

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이 결과로 케톤체 형성물은 acety l CoA 농도에 좌우되거나 또는 합성부위의 acety l CoA : 유리 CoA 의 비례에 더 의촌된다고 본 다. 365- 7 ) 이상의 결과는 간세포내에서 주어전 지방산에 의한 케본체 생성 이 간내 에 서 의 acety l CoA 합성 능력 에 달려 있 다고 보며 나아가서 acety l CoA 가 케본체합성 대사과정 이외의 대사과정으로 처리되는 능력 또한 결과적으로 케톤체 생성에 영향을 미치게 된다. L Acety l CoA 의 이 용 Lehnin g e r 에 의 하면 368) 군질 된 취 의 간에 서 oxaloaceta t e 를 포함 해서 여러가지 전구체물질들을 중간 사슬길이의 지방산 산화를 위 해 작용시 켜 보았더 니 Krebs cy c le 의 중간대 사산물의 축적 과 더 불 어서 ace t oace t a t e 의 형성이 저조해지는 결과가 나타났다. 이 결과 룔 Krebs c y cle 의 활성과 in v i vo 에서의 케론체 형성 사이에는 찬 밀한 관계가 있는 것으로 설명하였다. Keto t i c 간에 서 특히 십 한 keto s is 때 관찰해 보면 oxaloaceta t e 의 쳐핍으로 Krebs c y cle 의 활성이 처조해 있는 조건이 바로 생성된

ke t os i s 의 원인으로 생각해 볼 수 있다고 지적하였다. 그런데 oxal-oaceta t e 함량의 감소 원인은 첫 째 , 세 포내 의 redox po te n ti al 이 증 가함으로 인해 서 malate 로 전환되 든가 369) 또는 glu coneog e nesis 가 중가해 서 포도당으로 전환되 기 때 문이 다. 370) 또한 cit ra te syn th ase 작용의 직 접 적 인 방해 가 Krebs cy c le 내 에 서 acety l CoA 산화를 감 소시키는 기전으로 제안되기도 했다 .371 - 2) 이상의 제시된 결과와는 다르게 쥐의 pe rfu s ed 간에서 케톤체합성이 중가되는 여러 상황에서 도 Krebs c y cle 은 저조해지지 않았다는 보고도 있다 .373 - 4) 그러나 케톤체합성이나 Krebs c y cle 의 활성은 모두 동물의 기본적인 조전 인 먹었을 때, 굶었을 때 또는 당뇨병이 있을 때에 따라서 밀접한 ­ 관련이 있다고 생각한다. 찰 먹인 동물의 간에서는 케돈체합성이나 Krebs c y cle 의 활성이 모두 증가되 면서 동시 에 octa n oate 의 농도도 증가된 것 으로 지 적 하 였 다. 342) 지 방산의 산화율이 대 단히 높을 때 만이 Krebs cy c le 이 저 조되 는 것 이 라고 생 각한다. 이 사실은 Krebs cy c le 활성 의 감소 가 지방산이 케본체로 전환이 되는 원인이 되기보다는 차라리 지 방산이 높은 수준으로 산화되기 때문에 생긴 결과라고 생각하는 편 이 타당할 것으로 본다. 이 상의 모돈 보고와 연구를 종합해 보면, acety l CoA 의 처 리 속도 가 바르 케론체 형성과정을 통하는 탄소의 흐름속도를 결정해 주는 ­ 것으로 생각할 수 있다. 죽 acety l CoA 의 이용률이 바로 케돈체 형성률과 관련이 있다고보며, Krebs c y cle 의 활성변화보다도 지방 산 합성속도의 변화가 더욱더 케본체합성에 영향을 미찬다고 생각 ­ 한다. c Acety l CoA 의 합성 Acety l CoA 의 처 리 보다는 acety l CoA 의 생 산이 케 톤체 생 성 조 철에 더 중요하다고 생각했다 .375) 이 연구자들은 전체 동물의 모든 간 절편에서 찰 먹인 상태에서의 동물이 굶거나 당뇨병이 있는 동 ­ 물에 비 해 팔미 트산의 /3- oxid a ti on 이 십 하게 제 한울 받고 있는 결 과를 보여주었다. 이 결과는 후에 May e s & Fe tt s 에 의해서 다시 확인되었는데 67).

굵은 쥐 의 pe rfu1 :;ed 된 간에 서 동위 원소로 처 리 된 oleate 가 중성 지방으로 영합되는 울은 거의 없으며 동시에 케톤체로의 산화도 중 ­ 가되었다는 보고를 하였다. 또 한편 케돈체 생성률이 잘 먹인 동물 의 간과 굶은 동물의 간에서 같지 않았다. 364),376) 위의 보고를 종합해 보면, 간세포 내 지방산의 산화와 또한 케돈 체합성 전과정의 주요 조철은 간 사슬 지방산의 에스텔화와 산화를 따로 구별해서 생각해야 될 것으로 본다. 그런데 에스텔화의 능 력이 오히려 이 접의 지방산 대사에 있어서 분기접이 된다고 보는 ~ 견해가 많이 있다. 또한 에스텔화는 전적으로 gly c erol-3-ph osph ate 의 이 용가능한 양에 의 촌한다고 한다. 67),299),377) 따라서 인슈란이 결핍된 상태에서 간세포내의 지방산 산화율의 중가는 이차적인 영향 으로 생 각된다. 죽, 지 방산 산화율의 중가는 gly c erol-3-ph osph ate 수준이 처하된 결과 에스번화의 능력이 없어지니까 일어나는 현 상으로 본다. 이 현상은 인슈린이 사술이 간 지방산으로부터의 케 본체형성을 방해하는 것은 호르몬이 중성지방 합성을 자극하는 눙 력 이 있 어 서 이 를· 자극한 결과라고 생 각한다. 또한 octa n oate 가 케 돈체 형 성 을 자극하는 것 은 에 스텔화를 지 나쳐 오히 려 p-o xid a ti on s y s t em 으로 들어가기 때문으로 설명할 수 있다. 이상의 관찰결과와 일치하지 않는 보고도 있다. 첫째 Wi lliam son 과 그의 동료는 쥐에게서 기아로 인해 생간 ke t os i s 를 복귀시킬 수 있 는 여 러 가지 물질들과 간내 의 gly c erol-3-ph osph ate 농도 사이 의 상호관계 가 없다고 주장하고 있 다. 359) 둘째 는 찰 먹 인 동물과 굶은 동물의 간내 의 gly c erol-3-ph osph ate 의 농도를 측정한 결과 오히려 굶은 동물에게서 높온 양을 보여주 고 있 다. 364),378) 반대 로 간의 gly c erol-3-ph osph ate 농도는 oleate 로 부터 케본체합성의 감소 없이 몇 배로 올릴 수 있다고 보고되었 다. 364) 세째로 굶온 동물의 간에서 oleic a ci d 의 산화는 (+)decanoy l- carn iti ne 에 의해서 방해되었을 때 지방산은 즉시로 중성지방이나­ 인지 방으로 영 합되 어 들어 간다. 29) 비 슷한 결과를 alloxan 당뇨로서 십한 ke t o ti c 상태에 있는 쥐의 간에서 얻었다 .379-80) 실제로 이러

한 상태하에 있는 동물의 간에서는 중성지방 합성을 위한 효소의 능력이 항전되어 있었다 .38 1) 네 째 , 실험 적 으로 dia b eti c keto a ci do sis 를 발생 시 킨 쥐 에 서 hy - p erke t onur i a 가 생겼는데 이 상태에서 간에 지방의 축적이 생겼 다 .352) 이렇게 기대치 않았던 결과가 발생한 것은 중성지방 합성 이 (3- oxid a ti on 이 포화상태 로 발생 함으로써 흘러 새 어 나온 치 방산 에 의해서 이루어진 것으로 본다. 이상의 여러가지 실험결과를 종합해 보건대, 간세포내에서의 지 방산 산화는 에스텔화와 산화 사이에서 산화쪽으로 이루어진다고 생각해 볼 수 있다. 그러나 에스벨화와 산화의 분기접은 동물이나 사람의 그 당시 신체의 상태 죽 먹었을 경우, 굶었을 경우 또는 당 뇨병 의 유무에 따라서 영 향을 받는다고 생 각하며 이 영 향은 acety l CoA 합성에까지 미치게 된다. ® Carnit ine acy lt r a nsfe ra se 의 역 할 Octa n oic aci d 는 먹 인 동물이 나 굶 7, 1 동물이 나 당뇨병 이 있 는 등 물의 간에 서 모두 유사한 울로 acety l CoA 로 산화되 는 것 이 관 찰되었다 .363) 이 사실온 간세포 내에서 사슬이 긴 지방산 산화율의 조절은 mi toc hondria 내 로 들어 갈 때 이 루어 진다는 증거 를 보여 준 것 이 다. octa n oate 는• mi toc hondri a 내 로 들어 갈 때 carnit ine 과 무 관하게 들어 가지 만 사슬이 간 지 방산은 득벌히 carnit ine acy lt r a n- sfe r ase 에 의 해 mi toc hondria 내 로 들어 간다. 이 는 동물의 상태 에 따라서 산화율이 다르게 나타나므로 사슬이 긴 지 방산의 산화조철 의 첫단계는 바로 이곳에서 이루어진다고 생각할 수 있다. 이 전부터 carnit ine acy lt r a nsfe ra se 가 유리 된 mi toc hondria 에 서 겨 방산산화율 조철을 위한 효소라고 생 각해 왔다. 299,365) 그러 나 쥐 간의 mi toc hondria 에 서 분리 해 낸 tra nsfe r ase 활성 온 분석 해 낸 /3- oxid a ti on 효소를 능가하였 다는 근거 에 서 이 결과가 도전을 받았 다 .382-3) 그러나 많은 연구자들에 의해서 이 도전에 대한 재도전 울 받았다. 384-5) 아직 까지 carnit ine a~y lt r a nsfe r ase 의 지 방산 산 화조철 작용에 대해서 일치된 의견을 . 보지 못하고 있지만 이 효소

가 지방산 산화의 조절에 영향을 미찬다고 보는 견해가 보다 농후 하다. ® 호르몬이 케돈체 합성조철에 미치는 영향 만일 에 위 에 서 지 적 했 듯이 carnit ine acy lt r a nsfe r ase 의 작용이 간내에서 지방산 산화의 조절접이 된다면, 이 효소의 작용을 활성 시켰다가 비활성시켰다가 하는 조절은 영양상태와 호르몬의 조철상 태에 따라서 관련이 큘 것으로 보인다. 쥐 의 간에 서 oleic acid 물 aceto a ceta t e 와 3-h y d roxy b uty ra te 로 산화시키는 능력이 증가되려면 쥐가 굶은지 6 시간 후라야 나타나며 곧 이어서 다시 반복해 보면 3 시간 정도의 빠른시간에 나타나는 적 웅이 있게 된다. 이러한 적응은 쉽게 반복이 된다 .29) 모든 ke t o ti c 상태에서는 순환되고 있는 인슈린의 양이 떨어지기 때문에 케본체합성이 활발해지 는 것이 이 호르몬 하나만의 변화로 이루어지는가 하는 의문이 제기될 수 있다. 그러나 인슈린 작용에 서로 길항(j 吉섭L ) 작용을 하는 g luca g on 조철이 있기 때문에 복잡하 다. 이 g luca gon 의 혈청 내 양은 인슈린의 양이 떨어졌을 때 중가 된다. 386- 8 ) 이 두 종류 호르몬의 역할을 관찰하기 위해 in v i vo 연구믈 하였 다. 며인 쥐에게 항인슈린 혈청으로 처리하였고, 또한 g luca g on 을 1~3 시간 동안 주입한 후에 여러가지 대사현상을 관찰하였다 .389) 항 인슈린 혈청으로 처리한 쥐에게서는 기대했던 대로의 대사현상이 나타났다. 죽 hy pe rgl y c emi a, 간장내 glu cag o n 의 감소, 혈청 내 유 리지방산과 케돈체 함량의 중가가 나타났다. 그러나 이와는 대조적 으로 g luca g on 을 주입한 동물에게서는 혈청내 포도당, 유리지방산 과 케본체에 대한 농도의 변화는 벌로 없으면서 항인슈란 혈청대 와 마찬가지로 간내의 g luca gon 변화를 가져왔다. 의심할 여지없이 항인슈린 혈청을 주입하였을 때는 간의 g luca g on 의 유출속도는 빠 르고 혈정내에 유출된 포도당은 말단조칙에 의해서 취해져야하는데 인슈린 결핍으로 취해지지 못하니까 혈청내에 h yp er g l y cem i a 가 생 간 것이다. 그런데 g luca g on 울 주사하면 자연히 췌장의 인슈란 분

비 가 촉진되 어 참정 적 인 hy pe rgl y c emi a 가 나타나며 시 간이 경 과 되면 곧 혈청내 포도당을 말단조직에서 취해 가서 대사될 것이다. 또한 인슈린이 지방조직으로부터 지방분해작용을 억제할 것이며 따 라서 지 방산 유출이 방지 될 것 이 다. 390-1 ) 항인슈린 혈청과 g luca g on 의 혈청내 케톤체 함량에 미치는 영 향이 서로 다른 결과로 나타나는 것은 지방조직으로부터 지방산 유 출 수준이 두 종류의 실험에서 서로 다르기 때문이라고 한다 .389) In v i vo 연구에서 인슈란과 g luca gon 은 케본체 형성시 서로 상호 군형을 이루면서 영향을 미치고 있음이 나타났다. 신체내 대사경향 은 케톤체 형성이 되지 않는 조건에서 케톤체 형성조전으로 기울어 질 때도 분명히 혈청내 〔g luca g o 띠 : 〔i nsu li띠의 함량바가 증가됨으 로써 시작된다. 또 한편 in v i vo 연구에서 ke t os i s 가 발생하려면 순 환하는 혈청내에서 완전히 인슈란이 사라져야 되며 이차적으로 케 론체 합성이 촉진되려면 처장지방으로부터 지방이 유출되어 유출된 지 방산이 간으로 가면 된다. 인슈린과 glu cag o n 의 특정 작용을 농도인 mole 대 mole 로 비 교해 보면 인슈린의 항지 방분해효과 (an tilip ol yti c e ff ec t)는 glu cag o n 의 지 방분해효과(lip ol yti c e ffe c t)보다 크며 또 한편 glu cag o n 의 간조직 으 로부터의 포도당의 유출을 자극하는 효과는 인슈린이 이를 억제하 는 효과보다 크다. 391 ) 이상과 같은 결과는 동물실험에서 나타난 것이지만 두 가지 호르 몬의 케본체 합성에 대한 영향은 사람에게도 유사한 효과를 나타 낸다고 지적하였다 .392-3) 위의 사람을 이용한 두 연구에서 밝힌 바 는 g luca g on 은 간에서 케돈체 합성작용을 항전시키지만 인슈린 온 유리지방산 죽 케론체 합성을 위한 선행물질을 간으로 공급하는 것을 조철한다고 본다. 이 관계는 다음의 그림 13 에서 설명이 되어 있다. 이 모델은 인슈린 결핍이 되면 지방조직으로부터 유리지방산이 유출되 어 서 간으로 들어 가는 것 이 고 〔g luca g o 따 : [i nsu li n] 의 비 례 가 증가됨으로써 간에서 지방산 산화와 케돈체 합성이 증가되는 것 이 다. 394)

지방조칙 . 혈액 간

사 실상 간세포내에서의 케톤체 합성에 미치는 영향을 위시해서 간내 의 대 사는 어 느 한 호르몬작용보다는 〔 g luca go 띠 : [i nsul i n] 의 절대적인 함량 비례가 가장 중요하다고 본다. @ Carnit ine , 굳리코겐과 케톤체 합성에 미치는 호르몬의 영향 〔g luca g o 미 : 〔 i nsu li n ] 의 비 례 가 증가되 면 간세 포내 에 서 케 톤체 합성 이 시 작된다. 이 작용의 시 작은 carnit ine acy lt r a nsfe r ase 작용 이 활성화 되는 것이다. 그러 면 이 호르몬의 바 례 증가와 carnit ine acy lt r a nsfe r ase 활성 의 증가가 일어나는 두 현상이 어떻게 관련이 맺어지는 것인지에 대한 의문이 생긴댜 크게 두 가지 가능한 상황을 생각해 볼 수 있 댜 첫 째 는, 호르몬의 불군형 이 아마도 효소의 활성 물질 (acti va to r ) 울 합성할 수 있다는 생각과 둘째는, 호르몬의 불군형이 효소의 방 해물질(i nh i b it or) 의 손실을 초래할 수 있다고 생각할 수 있으며 구 태여 3 번째 가능성을 생각해 본다면 첫째와 둘째 가능성의 혼합된 작용으로 생각해 볼 수 있다 .342) 첫번째 가능성을 생각해 보면, 간에서 케돈체가 생성되는 모든 상태 죽 기아시, 조철되지 않은 당뇨병이 있을 때와 먹은 상태의 동물에게 항인슈린물질이나 g luca g on 으로 처리했을 때 간세포내에

서 carnit ine 의 생 성 이 증가된다. 그런데 이 c::rnit inc 은 carnit inc , acy lt ra nsfe r ase 의 기 질 이 다. 395) 이 사실을 보다 지원해 주는 실험결과가 나타났다. 잘 며인 쥐의 pe rfu s ed 간에 carnit ine 을 첨 가해 주었 더 니 ole :i te 로부터 의 케 본채 합성이 중가되었다 .395) 이 결과로 미루어 보면 간세포내에서 carnit ;n c 농도의 변동이 간세포에서는 케본체 합성과정이 증가되는 데 중요 한 역할을 한다고 생각한다. 그러나 수유중에 있는 동물에게서는 carnit inc 의 농도 변동만을 생 각하지 는 않는다 . :96) 새 끼 풀 춘산하 고 난 수일 후에 동물이 찰 먹은 수유기 동안에는 간세포내의 carni- ti r.요 함량 이 수유하지 않은 처 녀 쥐 에 미 해 서 2~ 3 배 로 높아전다. 그 L 러나 간에 olea t e 를 p er fu sed 해 주어도 수유중의 쥐에게서는 케돈 합성능력 이 중가되 지 않는다. 그러 나 이 동물 을~ 2.1 시 간 동안 굵기 면 간조직 내 에 carnit ine 의 함량이 소량 증가함에 도 불구하고 케 본체 합성능력이 증가된다• 이러한 현상은 아마도 찰 며인 수유중의 쥐 에 서 일어 나는 유일한 현상으로 보이 며 간내 의 굳리 코겐과 carnit i n e 이 함께 자동적으로 증가했다고 본다. 이상의 결과로 미루어보면 간조직내에 글리코겐 함량을 감소시키 고 carn iti ne 을 강화시키면 지방산을 최대로 산화시키는 조전이 된 다고 본다. 그러 므로 [glu cag o nJ : (i ns ul i n 〕의 비 례 가 층가되 면 간 조직내의 carn iti ne 함량의 증가되고, 방해물질울 이동시키게 되는 데 이 방해물질은 어느 면으로든지 간조직의 굳리코겐 농도와 관련 이 있 다고 본다. 397 ) ® 케돈체 합성조철에 있어서 malony l CoA 의 역할 간내의 지방산 산화와 탄수화물대사가 밀접하게 관련이 되어 있 다는 개념은 오래전부터 알려져 온 것이다. 사실상 간세포내의 굳 리코겐 함량과 케돈체 합성 사이에 상호관련이 있다는 사실은 이미 일찌기 연구자들에 의해서 보고되었다 .398-40 1) 이상의 개념이 50 년대 중반까지는 간세포내의 지방산 산화시 탄 수화물의

중간 대사산물로서, 이의 간조직내 농도는 지방산 합성률과 비례해 서 변동한다. 403-4) 균질된 간에 서 실험 해 보면 malony l CoA 는 oleic acid 산화룬 강 하게 방해하는 물질 이다 •405) 이 효과는 쉽게 전환이 되지만, 다론 종류의 Co A 에스텔둘, 예로서 acet y l CoA, pro p ion y l CoA 또는 meth y lm n lon y l CoA 에 의 해 서 는 이 효과가 나타나지 않는다. Malony l CoA 의 방해 기 전은 car n it ine acy lt r a nsfe r ase I 단계 라 는 사실이 취의 군질 된 간과 간의 mi toc hondria 부위에서 밝혀졌 다. malony l CoA 는 oleate , pa lmi tat e 그리 고 pa lmi toy l CoA 의 산화믈 모두 차단시 키 는데 이 들은 mi toc hondria 내 에 서 산화되 기 위 해 모두 tra nsfe r ase I 과 tra nsfo r ase II 룬 팔요로 하고 있 는 물질 둘이다. Transfe r ase I 는 octa n oate 나 octa n oy lc arnit ine , pa lmi toy l carni- ti ne 과 같은 물질의 산화에 영향을 주지 못한다 .405 구) 이 현상은 tra nsfe r ase 와 inn er mi toc hondria l membrane 과의 관계 에 서 그 기 전이 설명 될 수 있 다. 407 ) 즉 tra nsfe r ase I 은 mi toc hondria 의 inn er membrane 의 곁 에 느슨하 게 결 합되 어 있 고 tra nsfe r ase II 는 안쪽 의 깊은 곳에 결합되어 있다. 2 종류의 tra nsfe r ase 중에서 오로지 tra nsfe r ase I 만이 원형질 쪽에 면해 있으면서 malony l CoA 와 예민 하게 접 촉하게 된다. 그러 드로 malony l CoA 에 의 해 서 tra nsfe r ase 작용이 억제되면 사슬이 간 지방산의 산화도 억제되고 만다. 결국 malony l CoA 가 이 효소를 방해하는 생리적인 물질인 것이다. 그러 나 malony l CoA 가 긴 사슬의 지 방산 산화를 여 제하는 작용 온 간에서분만이 아니라 쥐의 십장과 선장근육에서도 일어날 수 있 다. 406) 그러나 성장이나 선장 근육세포의 m it ochondr i a 밖 원형질내 에서는 지방산 합성작용이 활발하계 일어나지 않으므로 영양상태에 관계 없 이 이 세 포내 에 는 tra nsfe r ase I 의 작용을 방해 할 만큼의 농도 로 .malon y l CoA 가 함유되어 있지 않다. Malony l CoA 의 carnit ine acy lt r a nsfe r ase I 에 대 한 방해 력 은 쥐의 7J- m it ochondr i a 내에서 낮다. 그리고 이 기전에 대해서는 분 명히 알려진 것이 없으나 가능한 기전온 다음과 같이 설명된다.

mi toc hondria membrane 의 자연 적 인 상태 에 서 는 carnit ine acy l- tra nsfe r ase I 이 유리된 상태로 있을 때와는 달리 둥각 (con fo rma ti onal s tat e) 상태 에 있 다. 그리 고 confo rm ati on al 상태 로 있 는 형 태 의 효소 만이 malony l CoA 에 예 민하다. 한편 malony l CoA 가 membrane 의 구성성분에 결합되면 긴 사술 지방산의 acy l CoA 가 효소에 결 합되는 결합특성이 간접적으로 변화한다. 또 다른 가능성 온 malony l CoA 가 지 방산 acy l CoA 가 결 합하는 carnit ine acy lt r a nafe r ase I 의 acti ve sit e 에 ste r ric hin d erance 를 일으킬 수 있는 가능성도 있다. 이와 같이 malony l CoA 의 방해효과 기전은 분명치 않으나 acy l CoA 가 ac y lcarn iti ne 으로 전환되는 방향에서 방해가 일어나 치 않 나 하는 규명연구가 고려되고 있다. Malony l CoA 의 독특한 독성 을 다음의 그립 1 4 에 서 표시 하였 다. 이 그림에서 간에서의 탄수화물과 지방대사의 잠정적인 관련이 찰 표시되어 있다. 고탄수화물식 이 로 사육하면 [g luca g o 띠 : [i nsu li n] 의 비 례 는 감 소하며 malony l CoA 수준이 증가되 어 지 방산합성 이 활발해 지 고 지방산 산화를 방해하는 과정은 모두 막히는 현저한 현상이 나타난

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다. 이 러 한 조건하에 서 malony l CoA 의 생 리 적 인 역 할은 glu cose 로부터 온 탄소가 중성지방과 함께 VLDL 로 되는 한 가지 방향으 로 대 사가 이 루어 진다. 따라서 carnit ine acy lt r a nsfe r ase I 의 활성 온 억재되며 새로이 합성된 지방산의 재산화를 방지해 준다. keto t i c 상태 에 서 는 〔g luca g o 띠 : 〔 i nsul i n] 이 비 가 높아져 서 malony l CoA 수 준 이 떨어지고 지방합성작용 단계가 여제된다 .405) 지 방산의 산화와 케 돈체 합성 이 활발해 지 면 조직 내 의 carnit ine 의 농도도 동시에 증가된다. 조직내 carn iti ne 함량에 미치는 glu ca- go n 의 급성 적 인 자극효과와 또한 glu cag o n 의 지 방산합성 의 방해 효과는 malony l CoA 형성의 억제능력으로써 설명될 수 있다 .404-5) 요즈음 쥐의 유리된 간세포를 가지고 여러가지 종류의 실험이 행 해지고 있다 .408) 잘 먹인 쥐의 간세포를 이용해서 지방산합성이 여러 수준으로 이루어지도록 처리하여 이 조직내에서 계속적으로 malony l CoA 를 측정하며 지방산 산화 및 케론체 합성을 축정하 였다• 이 실험 에 서 지 방산 합성 의 최 대 율은 간세 포를 lacta t e 와 pyr uvate 와 함께 배양시켰을 때이고 최소울은 g luca g on 이 촌재할 때 나타 났다. 이 실험의 주요 발견은 g luca g on 이 지방산 대사의 방향을 합 성으로부터 산화방향으로 전환시켰다는 접이며, 지방산 합성작용에 는 glu cag o n 이 방해 는 하였 지 만 완전히 방지하지 는 못하고 lacta t e 와 pyr uvate 가 가해지 면 glu cag o n 작용이 정 지 된다는 것 이 다. 세 포 내 의 cit ra te 와 malony l CoA 수준의 변화는 glu cag o n 이 지 방산 합 성의 두 수준에서 방해를 하기 때문인데 첫째는 g l y col y s i s 를 막는 것 이 고 둘째 는 말단 단계 의 부분적 인 방해 로써 acety l CoA carbox- y lase 의 방해로 생각된다. Glucago n 의 항 gly c olys is 작 용은 의 십 없 이 pyr uvate kin a se 와 같 은 ph osph oryl a ti on 의 주요 효소몰 중재 하는 cAMP 에 근거 가 있 다고 보며 409-10) 또한 ph osph ofr uc to k in a se 와 관련이 있 다고 본 다. 410-11) 또한 이 와 유사한 기 전으로 glu cago n 에 의 해 서 기 인된 acety l CoA carboxy la se 의 방해 가 발표되 었 다. 412)

이러한 여러가지 효소의 관련에도 불구하고 여전히 지방산 합성 물은 malony l- C o A 농도와 양성적으로 관련이 크며 이 두 요인은 지방산 산화율에는 역으로 관련되어 있다. 대단히 중요한 것은 조 직 내 에 malony l CoA 농도의 변화이 다. 이 농도는 1~6mmol/g 으 로서 상당히 일정 하며 이 농도 안에 서 car n it ine acy lt r a nsfe r ase I 의 활성수준을 조절하는 역할을 수행한다 .34 2) 이러한 상황 아래서 g luca gon 의 케본체 합성작용은 두 영역으로 나뉘어져 수행된다. 첫 째 는 carnit ine acy lt r a nsfe r ase I 의 작용을 가로막고 있 는 malony l CoA 를 glu cag o n 이 이 동시 킵 으로써 p-o xid a ti on 을 자국하는 효과 라고 생각할 수 있다. 두번 째로, 첨가한 호르몬의 자국은 내원적으 로 oxaloaceta t e 합성을 억 제함으로써 gly c olys is 의 방해물 막아 주는 효과이 다 그러 드로 결 과적 으로 끼 치 는 영 향은 (3- oxid a ti on 의 율 을 촉진시 켜 acety l CoA 생 성 이 촉진되 며 많은 양의 acety l CoA 가 Krebs cy c le 로부터 케 돈체 합성 대 사로 옮겨 가게 하는 것 이 다(p. 602 참조). 그러나 이 제안에 대해서 Brass 와 Ho pp e l 이 의문을 제기하였 다. 413) 찰 먹 인 쥐 를 carnit ine 으로 처 리 함으로써 pla sma 내 에 케 돈체 와 간세 포내 의 사슬이 간 acy lc arnit ine 수준 사이 를 분리 하는 것을 기초로 해서 간세포내 지방산의 산화를 위한 조절기접으로 carnit ine acy lt r a nsfe r ase I 이 과연 중요한 것 인지 에 대 해 서 의 문의 이 제기되었다. 두번째의 비판은 Ben it e 와 W illi amson 에 의해서 표 시되었다 .414) 간에서 지방산의 합성과 산화의 상호관계 속에서 케 톤체 합성의 조철에 관련해서 기아 때문에 간세포의 케돈체 합성 능력이 굉장히 많이 증가된다는 것울 전제로 생각할 수 없지 않느 냐는 비판이다. 이런 바판하에 쥐의 유리된 간세포에 다음과 같 온 실험 이 수행 되 었 다. 415) 이 실험 에 서 포도당과 lacta t e 와 pyr uvate 를 혼합해 놓으면 최 대 수준의 malony l CoA 형 성 과 지 방합성 이 얻 어 진다. 이 때 에 이 과정 의 2 종류의 방해 물질로서 glu cag o n 과 RMI 14, 514(5-(te t r ad ecy lo xy ) -2-fu r oic a ci d) 를 사용하였 다. 4l6 ) 그리 고 이 방해 물질들이 CoA 유도체 로 전환된 이 후에 acety l CoA carboxy - lase 의 수준에서 방해작용울 한 것으로 믿었다 .4l7) 그리고 실험동

물은 먼처 carn iti ne 의 측정 실현물절인 동위원소 처리된 cl4-but - yro bet ai n 으로 처 리 하여 서 이 동물의 간세 포내 의 carnit ine po ol 이 모두 radio a cti ve 해지도록 하였다• 이러한 실험설계로서 세포내의 지방산 산화속도와 지방산 합성속도가 달라서 유도되는 여러가지 사정 에 관련된 간 사슬의 acy lc arnit ine 의 세 포내 수준변화를 비 교 ­ 적 정확하게 그리고 자동적으로 측정할 수 있다고 생각한 것이다. 그림 15 에서 보여주는 바와 같이 지방산의 합성률이 최고 수준이고 산화율이 최 저 수준인 경 우는 포도당, lacta t e 그리 고 pyru vat e 가 촌재할 때 언어진다. 이 반대의 결과가 g luca g on 과 RMI 14, 514 의 두 요소가 함께 작용할 때 최대로 지방산 합성을 억제했고 지방산 산화를 자극한 결과가 나타났다. 또한 조직 내 의 malony l CoA 수준 과 관련해서 지방산 합성률이 50 배의 범위내에서 양성적으로(+) ·

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그리고 적선의 관련을 가지고 있음이 나타났다. 이미 기대 했던 대로 지방산의 산호H 즌 비슷한 형태로 음성적인(-) 관련을 갖고 있었다. 이 미 앞에 서 암시 했 던 바와 같이 carnit ine acy lt r a nsfe r ase I 를 방 해하는 rnalony l CoA 이용의 직접적인 결과로써 세포내부의 건 사슬 의 acy lc arnit ine 의 수준에 따른 지 방산 산화율은 직 접 적 으로 비 례 하며 rnalony l CoA 수준과 지 방산 합성률과는 역 으로 비 례 된다. 한편 잘 먹인 쥐의 간세포를 g luca g on 과 RMI 14 , 51 4 를 혼합한 물질에 노출시킨 후 포도당, lac t a t e 와 py ruva t e 만이 존재할 때 나 타났던 비율과 비교해 보니 지방산의 산화율과 케본체 합성물이 5.5 배에서 12.4 배까지 증가되었다(표 4 참조). 여 기 에 carnit ine 을 첨 가하였 더 니 rnalony l CoA 나 지 방산합성 수 준의 억제효과가 나타나지 않으나 지방산 산화와 케본체 합성의 자 국은 7.1 과 19.3 배로 각각 증가되었다. 다른 말로 바꾸떤 이 두 과

Satna it m e표 ao lf 4 A굼d은d it 상ion태 s 와 1(먹 •1u sT5co은o—tlnu s t lam+b6 1상 l 0l _oeC 태 aI lC m)cip)의 zCi ri d n o l · ;d — 취 I1\lI( O 의1K5 i ne -e a6m t간0to oem n세 l e) is 포n ; 에I\II( F 1서a5tn3-t의 6mHylT0 o2am 0 cl지 ) i i dn방s ; I\ l n산 mm ( a3oA대l0lo.v -사 ng4ey5 r 3c a4lm-2e gC)li e lnos A;- • )

정에서 나타난 결과는 굶은 동물의 간세포에서 나타나는 정도였다. 즉, malony l CoA 치 와 지 방산합성 치 가 아주 낮은 기 초값 정 도를 나 타내 주 었다. 기대했던 대로 g luca g on 에 부과해서 RMI 14,514 를 첨 가한 후에 carnit ine 의 첨 가유무에 따라서 굵은 쥐 의 제 포에 서 측정 했 던 기준치들에 아무런 영향이 없었다는 것은 지방산 산화를 위한 조직은 malony l CoA 가 결합되고 carn iti ne 함량이 부과될 때 최대로 자극이 된다는 것이며 지방산 산화와 케돈체 합성조절에 malony l CoA, carnit ine 그리 고 carnit ine acy lt r a nsfe r ase I 이 중 십적인 역할을 한다고 생각할 수 있다 이상의 결과를 모두 종합해 보면 간장내에서 케돈체 합성에 직접 적으로 영향울 미치고 지방산 산화와 합성속도에도 영향을 미치논 인자 죽, glu cag o n, 인슈린, malony l CoA carnit ine , 및 carnit ine acy lt r a nsfe r ase 등이 안정 된 대 사작용을 유지 할 때 죽 homeosta t i c 범위내의 대사작용이 이루어질 때는 각 인자의 작용이 강조됨에 따 라서 지방산 산화나 합성을 촉진하게 된다. 그러나 실제로 우리 몸 은 이와 같은 안정된 대사 범위로만 계속 유지되기란 거의 불가능한 일이며 굶었다든지 음석섭취를한 상태라든지 질병으로 당뇨병이 있

다든지에 따라서 몸의 기본적인 대사상태가 달라지게 되며 이런 상 태에서도 기대치 않았던 복합작용이 일어나는 것이다. 그러브로 이 상에 제시된 모든 실험의 설계나 결과가 철대적이라고 주장하기에 는 너무 단순하다. 그러므로 보다 포괄적인 실험설계하에서 얻어진 결과 위에서 보다 많은 연구가 계속되어야 한다. @ 케돈체 합성조절에 있어서 석이지방산의 역할 쥐의 간세포에서 실험한 걷과 Cook 둥은 418) malony l CoA 의 세 포내 함량이 케돈체 합성물의 주요 결정요인이라고 하였다. 이와 유사한 결과로서 식사로부터 섭취된 사슬이 긴 지방산 자체가 세포 내 malony l CoA 수준을 낮추어 주는 결과 를 나타냈다고 보고하였 다 .419) 이 조건하에서는 지방산 합성물이 비례적으로 감소되는 기전 온 건 사슬의 지 방산 acy l CoA 에 의 해 서 acety l CoA carboxy la se 의 작용이 방해되었다는 것이다. 긴 사슬지방산 acy l CoA 는 car- box y lase 의 유력한 방해물질이며 이는 세포내 의원 (exog enou s ) 의 지 방산 함량이 증가함에 따라서 축적된다고 알려졌다 .420) 결과적으로 세포의 (ex t racellular) 의 지방산 농도가 높으면 간접적으로 malony l CoA 합성 과 지 방합성 작용의 fee dback inh ib i t ion 에 의 해 서 자신의 산화율울 증가시 킨다. 이 러 한 상황하에 서 glu cag o n 은 malony l CoA 합성을 방지하는 효과를 나타낼 것이며 차라리 의부의 지방산 농도 가 증가함에 따라서 지방산 산화율이나 . 합성률에는 작은 영향력을 미칠 것으로 본다. 3) 케톤체의 신체내 대사 조철하지 않은 당뇨병 상태와 관련하여서 케론체는 비정상 대사 물로서 본래 고려되어 왔지만, 케론체는 신체 생리적인 기능으로 볼 때 중요한 물질이타는 것이 밝혀졌다. 가장 중요한 기능중의 하나는 탄수화물로부터 열량공급이 부족되 거나 효율적으로 신체내에서 산화되지 못할 때 케본체는 열원 (en­ ergy source) 으로 사용된다. 특히 중추신경 계 통 조직 의 열 량공급원으 로 뜻이 크다. 왜냐하면 실제적으로 신체내 다른 부분의 조직과 달

타서 중추신경 조직은 포도당으로부터 열량공급이 되지 않을 때 지 방산이 열원으로 사용되지 못하기 때문이다. 사실상 장기간 동안의 기아상대가 계속될 때 노]조직의 호흡을 위해서 포도당 대신 케돈체 가 열 원으로 사용되 며 ·121 ) 이 에 부과해 서 glu coneog en esis 의 목적 으 로 발생하는 근육단백질의 분해를 최소로 감소시킨다. 죽, 케돈 체가 신체내 질소 의 음(一)의 군형으로 인해서 야기되는 몸의 해를 방자해 준다고 생 각할 수 있 다. 422) 케돈체는 대사적으르 적응할 수 있기 대문에 오로지 포도당 이 용능릭이 없어졌을 때만 이용되는 것이 아니고 케본체 자체가 근 육내 의 단백 질 분해작용을 지 접 적 으로 방해 한다고 한다. 423) 끝으로 ac0 w:1 c eta t e 와 3-hy d roxy b uty ra te 는 신생 아의 노] 조직 지 방합성 의 중요한 선행물질로 생각된다 .424) 이 상의 모든 유용한 기 능에 도 불구하고 십 각한 당뇨병 이 나 alco-holi c ke t oac i dos i s 때 혈액내에 과량의 케론체 축적은 심각한 건과 를 가져온다. 간내의 이러한 상대에서는 생리적이돈 병리적이돈간 에 케돈체 합성능력이 최대로 활성화 된다. 이와 같은 2 가지 상태에 서 즉 생리적으로든 병리적으로든 간으로 지방산울 공급해 주는 울 을 구 벨해 내는 일이 결정적으로 중요한 작용일 것이다. 다른 말로 하면 유리지방산의 유리 정도가 조철되지 못하면 케돈체 합성이 고 속도로 이루어져서 합성과 분해 사이의 군형이 깨어쳐 생명을 위협 할 것이라는 것이다. Wi lliam son 과 Hems · 12” 는 기 아로 인해 서 발생 되 는 keto s is 는 생 리적인 것이며, 케본체 자체가 지방세포에 직접적으로 영향을 미치 거나 췌장의 인슈란 분바의 자극을 통해서 케톤체 자체에 의한 과 잉의 치방분해 작용을 방지해 준다고 하였다. 그런데 병리적인 keto s is 대 는 이 러 한 조철 fee dback 의 능력 을 잃 어 버 리 게 된다. 케돈체의 신체대서수근 지방산의 산화와 합성이 밀접하게 관련이 되어 이의 조절이 곧 케톤체 체내조철이 된다고 본다. 간세포내의 지 방산 산화와 케 론체 합성 의 조철이 이 루어 지는 곳은 carn itine acy lt ra nsfe r ase I 작용이 라고 본문에 지적 되 었 다. 또한 케 본체 합 성은 포도당 생성과정에서와도 같이 인슈린의 부족이라는 한 가지

이 유만이 아니 라 동시 에 glu cag o n 의 과잉 으로도 이 루어 진다는 것' 이다. 고로 인슈란과 g luca g on 의 신체조칙내의 농도비례를 생각하 게 된다. 또한 간에서의 지방과 탄수화물대사를 각기 메어서 생각 할 수 없으며 서로 결부시켜서 생각해야 된다. 이러한 두 물질의 대사사이룰 연결하는데 있어서 malony l CoA 도 상당히 중요한 입 장에 있음을 제시하였다. 그러브로 간의 지방산 산화와 케본체 생 성의 조절에 탄수화물이 그 열쇠를 가졌다고 오랫동안 생각되어 왔 다.

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제 4 장 콜레스데물대사 콜레스데롤은 우리 신체내 세포를 구성하고 있는 주요 성분으로 서 우리 산체내 대부분의 조직에서 합성이 된다. 그러나 뇌조직만 은 예외의 조직으로 콜레스데몰 합성이 되지 않는다. 고콜레 스데 몰혈증 (h yp ercholes t erolem i a) 은 동맥 경 화로 일어 나는 여 러가지 혈관병의 가장 위험한 요소로 증명이 되었다 .l - “ 유전적인 요인들과 식이가혈청내 중성지방과콜레스데를농도 조철에 주요 역 할을 한다 .3-4) 역학과 대사연구에서 분명히 밝혀진 바에 의하면 혈청콜레스테롤 의 함량수준이 식이내 함유된 콜레스테롤의 양을 비롯해서 석이지 방의 종류와 양에 의해서 강하게 영향을 받는다고 한다. 고콜레스데몰혈증 환자의 석이 중 포화지방산 대신에 불포화지방 산을 부분적으로 대치함으로써 혈청콜레스테롤을 낮추는 데 효과가 있었다는 문헌은 광법위하게 많다. 또한 포화지방산을 섭취한 사람 이 콜레스테를중에 쉽게 결란다는· 문헌도 많이 있다 .3),5-8) 혈액내의 콜레스테롤의 수준을 저하시키기 위해서 자유로이 처하 요소를 적용하는 경우에 약 3~4 개월이 결렀다고 한다 .9) 콜레스데몰 저하석이의 기전은 아칙까지 분명치도 않고 여러가지 이견들이 있지만 Grund y와 Ahrens10) 에 의해서 제안된 바에 의하 떤 식사내 포화지방산을 불포화지방산으로 대치시키면 혈청과 조칙 의 콜레스테롤 Pool 사이에서 콜레스테롤을 재분산함으로써 혈청

콜레스데룬의 양을 저하시킨다고제안하였다. 또한 다른 및 개의 보 고에 의하면 콜레스테몰수준 저하식이를 먹고 있는 동안에 사람에 게서 변으로 중성 s t ero i d 와 담줍산 (b i le a ci ds) 의 배설이 증가되었다 고 하였다 .11-3) 이들 결과에서 제시하는 것은 콜레스테롤의 수준을 낮추는 기전 온 콜레 스테 롤의 배 설과 대 사울이 증가함으로써 이 루어 진다는 것 이다. 과거에는 식사 중에 함유된 콜레스테롤의 양이 혈청콜 레 스 데 룬 의 농도 결정에 벌로 중요하다고는 생각하지 않았으나 근래에 와서 사 람을대상으로 실험해 본 결과 식이콜레스테롤이 사 람 의 혈 청콜레스. 테를의 농도에 분명히 영향을 미친다고 하였다 .5 - 7) 혈청내 콜레스데몰 농도에 미치는 영향으로는 식이콜레스데몰 자 체에 부과해서 여러가지 영양소의 섭취량, 또 섭유소 섭취량에 이 르기까지 다양한 결과가 제시되고 있다. 이러한 영양 둘 은 대개 콜 레스테를의 장내 흡수를 감소시키고 배설은 증가시키는 것으로 생 각된다 .147) 1 신체내 콜레스테롤의 동선 (1) 식사로부터 섭취된 콜레스데몰. es t er( 그림 1 참조)는 소화되어 서 유리콜레스테롤로 된다. 또한 담줍에 섞여 분비된 콜레스테롤로 부터 보대어질 수도 있다. (2) 유리콜레스테롤은 장내막제포에 의해 흡수되어 장내악세포내 에 서 유리 콜레 스테 롤 또는 콜레 스테 롤 este r 로써 chy lo mi cr on 에 영 합된다. (3) 간세 포에 의 해 서 chy lo mi cro n(remnant ch y lom i cron) 으로부터 유리콜레스데롤과 콜레스데몰 es t er 가 취해진다. (4) 콜레 스데 몰 este r hy d rolase 에 의 해 서 콜레 스테 롤 este r 가 가 수분해된다. (5) 콜레스데를의 합성은 식이콜레스테롤에 의해서 방해될 수도 있 다. 죽 chy lo mi cro n 이 콜레 스테 롤이 합성 되 는 간세 포의 recep tor

에 결합되어서 콜레스테풀과 콜레스테롤 es t er 를 간세포에 보태 주 면 결과적으로 간에서의 콜레스테돌의 합성은 방해가 된다. 이 조 절기 전에 는 HMG-CoA reducta s e 가 관여 한다. (6) 간세 포내 의 유리 콜레 스테 롤은 lip o pr o te i n 의 구성 성 분으로 영 합되 어 순환계 로 이 동된다. 주로 유리 콜레 스테 롤은 Low Densit y L ip o p ro t e i n(LDL) 에 영 합된다. (7) 혈 청내 l ip o p ro t e i n 내의 유리콜레스테를은 적혈구내 콜레스데 몰 사이에서 빠른 교환이 일어난다. (8) 헐 청 콜레스테롤과 뇌조직세포의 콜레스테롤 사이에서의 교 환은 이루어지지 않는다. (9) 혈 청 내 lip o p ro te i n 내 의 콜레 스데 롤은 간조직 밖의 조직 , 죽 근육조직, 동백조직, 피부 둥을 포함한 조직내의 콜레스테롤과 교 환이 이루어전다. (10) 콜레스테롤합성이 간조직 이의에서 일어난다. 그러나 이 조 직 제 포의 recep tor 에 LDL 이 결 합되 고, 그리 고 endocy tos is 에 의 해서 LDL 이 취해지면 합성은 방해를 받는다. (11) 유리콜레스테롤은 간세포 이외의 조직세포내에서 콜레스데 몰 acy l- CoA acy lt r a nsfe r ase 에 의 해 에 스텔화가 일어 나서 콜레 스 테롤 es t er 로 된냐 이 조직세포들은 유리콜레스데롤을 보유할 수 있는 능력이 한정되어 있다. 과량의 유리콜레스테롤을 보유하고 있 으면 이 세포의 막 상태가 변하게 되어 정상적인 기능을 상실하게 된다. 그러 므로 과량의 유리 콜레 스테 롤이 존재 하면 콜레 스데 몰 este r 로 전환되어 지방구로되어 세포내에 존재하게 됨으로써 유리콜레스테롤 의 형태로 머무는 것을 방지한다. 한편 콜레스테몰 h y drolase 에 의 해서 콜레스테롤 es t er 의 가수분해가 일어난다. (12) 혈청내 콜레스테롤 es t er 와 간 밖의 조직에 존재하는 콜레스 테롤 este r 사이의 교환은 없다. 그러나 앞에서도 지적했듯이 간조 직 밖의 조직제포에 의해 혈청으로부터 이동되어 온 LDL 이 취해진 다. 그러면 간조직 이의의 조직제포에 존재하는 콜레스데풀의 처리 가 문제된다, 왜냐하면 간조직제포내에서만 콜레스테롤이 분해되고

이의의 조직에서는 콜레스데를의 분해가 일어날 수 없기 때문이다• 그러므로 간조직 밖의 조직에 촌재하고 있는 콜레스테롤은 반드시 간세포로 이동되어야 한다. 간조칙 밖의 조칙내에 · 촌재하는 콜레스데몰이 간세포내로 이동하 는경로는 그림 1 의 (9) 와 (6) 에 의해 이루어진다. 이 경로에 의하면 간조직 밖의 조직에서 LDL 이 힐청내로 이동되어 간으로 들어간다. 이의에도 경로 (9) 를 통해서 (13) 과 (14) 를 거쳐서 간으로 도착하 는 경로도 있다. 그립의 경로 (9) 는 대단히 천천히 이루어진다. 그 러나 계속적으로 이루어지는 경로이므로 간조직 이의의 조직의 콜 레스테를이 간조직으로 이동하는 것이 가능해진다. 경로 (10) 에 의 하면 간조직 이외의 조직제포내에서도 콜레스테롤합성이 되기도 한 다. 그 과정은 대단히 느리나 합성속도는 정확히 유지된다. 어느 철대량의 콜레스테롤이 간조직 이외의 조직으로부터 간으로 . 이동이 계속된다. (13) 이 경 로는 혈청 의 lipo p r ote i n 내 의 유리 콜레 스테 롤의 농도 를감소시키는데중요하다. 또한편간조직이의의조직으로부터 이 동되는 유리콜레스테롤을 보다 많이 혈청내에 보유할 수 있는 능력 을 부여 하기 도 한다. 이 작용은 lecit hi n c holeste r ol acy lt r a nsfe r ase (LCAT) 에 의해서 이루어진다. (14) 혈액내의 유리콜레스테를이 LCAT 에 의해서 콜레스데롤 es t er 로 전환되면 HDL 의 이동에 의해서 간세포로 이동된다. 그러 므로 간조직 이의의 조직에 존재하는 콜레스데를이 LDL 에 주로 영 합되어 촌재하는데 이의 분해에 의해서 나온 콜레스테룬의 처리에 HDL 이 중요한 역할을 한다고 생각할 수 있다. LDL 은 간조직 이 외의 조직내에 콜레스테롤을 저장해 주는 수단으로 생각할 수가 있 다. 그러므로 〈선질의 콜레스데폴(g oo :l. choles t erol) 〉이라는 별명이 불 은 것은 HDL 의 콜레스테롤이고 〈악질의 콜레스데몰 (bad choleste - roI) 〉은 LDL 콜레스테 롤을 뜻하기 도 한다. LDL 과 VLDL 의 인지방 : 유리콜레스데롤의 함량비가 1 : 1 분자 비인데 비해서 HDL 은 인지방 : 유리콜레스데풀의 비가 4 : 1~6 : 1 이다. 그러므로 HDL 만이 보다 많은 콜레스테롤을 취할수있는 여

유있는 인지방량을 함유하고 있다. (15), (16) 사람의 간세포내에는 콜레스테롤 acy l- CoA acy lt r a ns• fe rase 가 없을 가능성이 많기 때문에 이 경로는 사람에게는 불가능 하다고 보지 만 좌우간 세 포내 에 는 콜레 스테 몰 acy l- CoA acy ltra ns- fer ase 가 없 기 때 문에 유리 콜레 스데 를이 콜레 스테 롤 este r 로 전환 되어서 처분되기도 한다. (17) 콜레스테롤이 분해되는 주요 경로로서 콜레스테롤이 담즙산 으로 분해되어서 전환된다.

Di et a r y Choleste r ol

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(18) 담줍산이 담즙영 으로 전환된다. (19) 담즙염 과 담줍의 생성물질들이 변으로 쉽 게 처리된다. 장내에 기 생하는미생물에 의해서 담즙영은 덜 국성을 가 전물질이 되며 수용액에 서의 용해력이 낮아져서 변으로 배설된다• (20) 일부는 이 곳에 서 문맥혈에 의 서 다시 간의 담즙영 으로. 이 동되 기 도 한다. 이 를 담즙영 의 장간순환

(ente r ohep a ti c ci rcula ti on) 이 라고 한다. (21) 콜레스테롤은 또한 간세포내에서 유리된 형태는 담즙의 구 성성분으로 처리될 수 있다. 그러므로 담줍 콜레스테롤, 인지방 그 리 고 담즙영 이 혼합 mi ce lle 형 태 로 촌재 한다. 이 들 각각의 함량에 따라서 m ic elle 의 용해도가 결정된다. 만일의 경 우 mi ce lle 내 의 콜레 스테 롤의 양이 증가되 고 담즙과 O,l 지방의 함량이 감소되면 콜레스테롤은 결정체로 변하여서 담석 (g alls t one) 이 생성된다(그림 2 참조). (22) 담줍내에 존재하는 콜레스데를은 소장내로 이동되어서 처분 된다. (23) 장내에서 콜레스테롤은 장내 미생물에 의해서 co p ros t erol 과­ 기타 다론 대사물질로 전환된다. (24) 변 스테 로이 드로 배 설된다. (25) 장내 내막에서 일부분의 콜레스테롤이 재흡수되어서 내막 세포내에서 ch y lom i cron 에 영합되어서 신체 순환계로 갇 수도 있 다.

2 콜레스테롤의 신체내 po ol 혈 청 내 콜레 스데 폴은 주로 Low Densit y Lipo p r ote i n s (LDL) 에 의 해 서 이 동된다. Goodman 과 Noble16) 은 동위 원소로 처 리 된 콜레 스 테 몰 을 사람에게 주사함으로써 신체내에서 콜레스테롤의 활성시간 울 이용하여서 산체내 콜레스데몰이 교환가능한 2 개의 주요 p ool 에 분 포되 어 있 음을 제 안했 다. 첫 번째 po ol 은 빠른 교환이 가능한 po ol 로서 주로 혈청내에서 이동되는 콜레스데롤과 혈구내의 콜레스테롤 그리고 간과 내장장기, 비장, 선장, 페, 소장에 함유된 콜레스테롤 로 구성되었다고 본다. 두번째 p ool 은 천천히 교환되는 p ool 로서 내 장장기 와 말단조직 과 골근육에 함유된 콜레 스테 몰울 말한다. 세 번째 p ool 을 굳이 구별을 짓자고 하면 이는 교환이 가능하지 않은 콜레스테몰로서 이는중추신경계동에 촌재하는 대부분의 콜레스테롤 을 구성하고 있다• 17) 이상에 언급된 신체내 p ool 내로 콜레스데풀의 공급은 장내막을 통해서 식이콜레스테 롤 의 흡수에 의해서 이루어지며 또 한편 간에 서 내원에 의해서 합성된 합성콜레스테롤, 죽 내자콜레스테롤 (end_ og e nous choleste r ol) 에 의 해 서 이 루어 진다. 이 po ol 로부터 의 콜레 스 테폴의 배출은 콜레스데몰이 담즙으로 배설이 되거나 또는 담줍 산으로 전환이 되는 것에 의해서 이루어진다(콜레스데풀의 체내증진 참조). 그리고 아주 소량의 콜레스테롤이 피부나 털이 붕괴될 때 제거 되며, 또 한편 스테로이드 호르몬으로의 전환에 의해서도 제거 된다. 3 소장으로부터 의 콜레 스테 를 흡수 식이콜레스테를은 간과 소장에 의해서 장내로 분비된 콜레스테롤 과 혼합된다. 소장내에서 콜레스데몰의 일부는 장내막을 통해서 혼 합된 mi ce lle 의 형 태 로서 흡수된다. 장내 막세포로 흡수된 콜레스테

롤은 장내막세포 자체에서 합성된 유리콜레스테롤과 혼합되며 이 중 일부는 콜레 스데 를 -es t er 로 전환되 어 chy lo mi cr on 으로 영 합된다. 이 chy lo mi cr on 은 lym p h ati c 과 tho racic 관을 통해 혈류로 이 동되 며 이는 곧 간으로 들어간다 .1 7) 간에서 콜레스테롤은 담즙으로 분비되 거나 담즙산으로 전환되거나 또는 혈청내로 분비된다. 담즙산의 대 부분이 담즙으로써 장내로 배설되면 다시 장간순환 (en t e rohe pa ti c ci rcula ti on) 을 통해 문백 정 맥 에 의 해 서 간으로 돌아간다. 그러 나 소 량은 변으로 배 설된다(그립 1 참조). 여 러 동물의 종족에 따라서 장 내에서 흡수될 수 있는 콜레스테롤의 양은 바교적 다양하다. 개는 석이콜레스테롤의 상당량을 흡수할 수 있다. 1 일에 3g r 정 도의 콜레스데를 섭취가 되면 이 양의 50% 까지 흡수되며 따라서 담 즙산의 형성과 배설이 증가되었음이 관찰되었다 .18) 쥐 또한 식이콜레스데를의 흡수능력이 크다. 1 일에 o. 5 g/ kg Body We ig h t까지 흡수된다 .19 - 20) 토끼는 식이콜레스테롤의 90% 까 지 흡수할 수 있는 능력이 있다 •19),21) 토끼도 콜레스테롤을 과량 섭취하면 혈장콜레스데롤의 농도가 2000m g /100ml 까지 증가된다 는 사실온 매우 찰 알려져 있다. 이와는 대조적으로 사람에게서 장내 콜레스테롤의 흡수량은 제한 되어 있다(표 1 참조)． 섭취량에 따라 흡수윤은 폭이 넓은 차이를 보 여주고 있다. 1 일에 약 900m g /da y를 섭취할 경우 장내로부터의 흡수율은 약 45% 정도된다. 다음의 표 1 에서는 사람에서 콜레스테롤 섭취수준에 따르는 이의 흡수울을 나타낸 것 이 다. 사람의 경우도 1 일 몸무게 k g당으로 표시해서 흡수되는 콜레스 테롤을 m g으로 환산하여 보면 이를 앞에 설명된 동물의 효율과 비 교해 볼 때 약 1% 정도에 불과하다. 이 흡수율은 고콜레스데를혈증 (hyp e rchol~ste r olemi a) 환자에게서도 같다. 그리고 혈청내의 지방항 량이 정상인 사람에게서는 같은 양으로 흡수되는 능력을 가지고 있다 .22) 몇 가지의 요인들이 콜레스테를의 흡수되는 양에 영향을 미찬다. 콜레스테풀울 고지방식사와 함께 섭취하면 흡수가 보다 찰 되며 ,23)

표 1 사람에서 섭취수준에 따른 콜레스테룬 홍수운 9 )

소장내 담즙산의 농도가 감소되는 경우와 관련된 상태에서는 흡수 가 처하된다 .24) 이러한 상황이란 담관이 막혔다든지 소장철단의 경 우, choles ty ram i ne 이나 neom y c i n 치료를 했을 때, 식물성 스테롤을 먹었을 때로서 콜레스테물의 흡수는 십하게 제한을 받든지 완전히 흡수되 지 않게 된다. 10) 4 콜레스테롤의 생합성 (1) 콜레스테롤의 생합성 대부분의 포유동물의 조칙은 콜레스데몰 합성능력이 있으나, 그

합성물은 다 다르다 •25) 쿨레스데몰 생합성과정을 연구한 노력의 댓가 로 노벨상 수상을 한 바 있는 L yn e n 과 Blooh 를 위시해서 많은 사 람들의 노력 으로 콜레 스데 룹의 합성 과정 은 정 확하게 밝혀 졌 다. 26- 7 ) 콜레스테돌의 생합성과정은 및 단계로 이끌어진다. 첫 째 로 acety l- C o A 는 aceto a cety l- C o A 를 동해 서 8-hy d roxy · 8 meth y l- gl u ta r yl - Co A (HMG-Co A) 로 전환되 고 HMG-Co A reduc- tas e 가 HMG-Co A 로부터 mevalonate 의 합성 을 축전한 다. 문헌 에 나타난 바에 의 하면 이 단계 가 aceta t e 로부터 콜레 스데 몰이 생 합성 될 때의 주요 조철단계라고 한다 .28) Mevalonate 가 mevalonate - 5-ph osph ate 와 5-p y ro p h osp h omeval-

표 2 acety l- co A 로부터 콜레 스데 물 생 합성

Gerany l pyro p h osph ate 는 iso p e nte n y l pyr op h osph ate 에 dim et- hy la llyl pyro p h osph ate 가 결 합되 어 서 생 기 는 물질 이 다. ge rany l- pyro p h osph ate 는 두번째 의 pe nte n y lp y ro p h osph ate 와 작용하여 서 far nesy l pyro p h osph ate 가 형 성 된다. far nesy l pyro p h osph ate 두­ 분자가 pyro p h osph ate 끝에 서 축함되 어 서 오로지 hy d rocarbon 으로

만 구성 된 squ alene 이 형 성 된다. 마지 막 단계 로 squ a ie n e 은 산화과정 과 cy c liz a ti on 에 의 해 서 Ian-oste r ol 로 년형 된다. 탄소수가 30 개 있는 lanoste r ol 은 결국 zy m - oste r ol 과 desmoste r ol 을 거 쳐 서 탄소수가 27 개 인 콜레 스테 몰로 전 환된다. 대부분의 포유동물의 조직에서는 이와 같은 콜레스테 를 합성이 가 능하다. 그러나 간이냐 소장조직이 콜레스테롤합성의 가장 주요 부 위라고 알려쳐 왔다 .29) 콜레 스데 몰 합성 전과정 중에 서 득벌히 중요한 단계 는 3-hy d roxy - meth y lg l u ta r yl - C oA (HMG-Co A) 가 mevalonate 로 전환되 는 작용 이 다. 이 작용은 HMG-CoA reducta s e 에 의 해 서 축전되 며 이 효소가 콜레스데 몰 생합성속도를 조철하는 조절효소로 · 알려져 있다. 이에 대한 여러 학자들의 견해를 수집해 놓은 많은 고찰문헌이 있다 .30-~) 여러 종류의 장기들 사이에서 콜레스데를 합성능력은 상당한 차 이를 나타낸다. 유리된 조직의 단위당 스데몰 합성률이 가장 높은 조직은 간, 회장(i leum) 조직이다 .17) 그러나 이 두 조직에서 합성되 는 콜레 스테 롤의 양도 동물의 종류에 따라 다르다. Die t s c hy 와 W i lson 은 다람쥐종류 (s qu i rrel monke y)와 사람에게서 콜레스테롤 합 성 률을 계 산하였 다. 29> squ ir r el monkey 는 간에 서 내 자 s t er 아 합성 의 82% 가 이루어지며 소화기장에서는 11% 밖에 이루어지지 않는 데 비해서 사람의 경우는 간과 소화기장내에서 거의 같은 양의 콜 레 스테 롤이 합성 된다고 한다. 17) 사람에게서 콜레스데롤의 합성률에 대한 연구는 대단히 복합적으 로 이루어지고 있다. 콜레스테롤 합성물을 연구하기 위해서 squ a lene 의 대 사를 연구하였 다. 간에 서 콜레 스데 롤의 합성 온 neg a ti ve -fe e d back 조철하에 있다고 한다. 이 조전작용에는 몇 가지의 요인이 관 계되며 쉽게 장기내에서 증거가 나타나지 않는다 .35) In vit ro 연구에 서 사람의 간조직 생 검 결과를 가지 고 연구한 결과 콜레스테롤을 섭취하면 콜레스데롤의 체내합성을 감소시킨다고 하 였다. 그러나 그 반대의 경우, 즉 콜레스테룹을 섭취하지 않으면 콜레스테몰 합성이 증가되어야 되는데 석사시에 콜레스테롤을 전연

함유하고 있지 않은 식사를 하여도 합성량의 중가는 이루어지지 않 는다. 이 현상은 아마도 내자 콜레스데몰이 소장으로 담즙과 함께 분비되어서 다시 재흡수를 하기 때문에 이러한상황하에서는 내자콜 레스테롤 양만으로 콜레스테롤의 체내 대사량이 비교적 충분하기 때 문에 합성이 억제된다고 본다. 사람에게 있어서 콜레스테롤합성의 neg a ti ve fee d back :조철의 확실한 중거 는 처 음으로 Grundy 둥 37) 에 의해서 제시되었다. 사람에게 식물성 s t erol 을 먹여서 장으로부터 콜레스데를의 흡수를 격감시킨 상태에서 콜레스데몰합성이 중가 되었음을 제시하였다. 이와 아주 유사한 fee dback 조철의 결과는 · Kudchodkar 둥에 의 해 서 도 발표되 었 다• 38) Nega ti ve fee d back 조철에 의 해 서 콜레 스테 롤의 합성 이 방해 되 어 지는 단계 는 HMG-Co A 로부터 mevalonate 로 전환되 는 곳이 며 , 이 작용은 HMG-CoA reducta s e 에 의 해 서 촉진이 된다. Brown 과 Goldste i n 에 의 해 서 입 증된 바에 의 하면 40) 세 포수준에 서 콜레스테롤의 생합성은 콜레스데를이 LDL 과 VLDL 내 콜레스 • 테롤로서 적어도 말단조직의 세포내로 들어가는 것과 밀접히 관련 되어 있다고 한다. 이 저자들에 의하면 ,40) 선덱되어진 세포표면에 있 는 recep tor 가 VLDL 과 LDL 의 Ap o p ro te i n B 와 강하게 서 로 결합되어야 비로소 VLDL 과 LDL 이 세포내로들어온다고하였다. 세포표면에 촌재하논 rece pt or 가 중재되어서 LDL 이나 VLDL이 결합될 때는 Ap op r o te i n B 가 분해되며 이렇게 되면 HMG-CoA reduc t ase 의 합성이 조철되어 결과적으로 콜레스테롤 생합성이 조 절된다. 39-40) 것산이 간에서 콜레스테롤의 합성을 감소시키는 역할이 있는데, 굶은 쥐 에 게 서 HMG-CoA reducta s e 의 활성 이 젖 산으로 인하여 감 소되 었음을 보고하였 다 .19) (2) HMG-CoA reducta s e 의 조절 1) HMG-CoA reducta s e 와 콜레스테롤 합성조절 HMG-CoA reduc tas e 활성 은 콜레 스테 를에 의 해 서 fee d back 조

철을 받는다. 일찌 기 1933 년에 이 미 Schoenheim er 와 Brensch41) 도 동물에게서 자신의 콜레스테롤합성에 의해 콜레스데롤의 대사가 조 절된다고 귀결하였다. 1950 년경에 Gould 와 Ta y lor42) 에 의해서 식이 내 콜레스테롤과 기아가 간으로부터의 콜레스테롤의 합성을 여제한 다고 보고하였 다. HMG-CoA reducta s e 는 이 러 한 조철기 전에 서 콜 레스테롤합성의 시작작용을 위한 주요 역할이 있다고 하였다• 그러나 콜레스테롤합성과 관련하여서 환원효소 (reduc t ase) 활성을­ 고려해 볼때 여러가지 조전에 의해서 영향을 받게 된다. 죽 동물실 험 에 서 보면 굶었 거 나 콜레 스데 롤을 먹 었 거 나 또는 cholesty ra mi ne 을 먹인 쥐에서 표준군에 비하여 이 효소의 활성이 크게 감소하고 ­ 있다. 콜레스데물의 합성능력은 여러가지 상태하에서 100 배나 증가될 수도 있고 1/100 로 감소될 수도 있는 넓은 폭을 가지고 있다. 이러 한 상황하에서 콜레스테롤의 합성능력과 환원효소활성과도 아주 현 저히 상호관련을 맺고 있다 .43) 여 하튼 HMG-CoA reducta s e 는 대 부분의 생 리 적 인 조건하에 서 는 간에 서 의 콜레 스테 롤합성 (choles t ero g enes i s) 에 중추적 인 효소이 다• 그­ 러 므로 콜레 스테 롤 합성 조철작용은 HMG-CoA reducta s e 자체 가 주 로 맡아서 한다. 30,44) 그러나 이에 이견을 가전 많은 연구보고가 있다. 죽 HMG-CoA reducta s e 가 콜레 스테 롤 합성 의 조절을 전적으로 담당한다는 것은 세 포내 부위 (int r a cellular com p ar t men t a ti on) 에 서 는 이 루어 지 지 않음을 밝혔 다. 32),45-6) 이 작용은 aceto a cety l- CoA th io l ase 와 HMG-CoA sy n th a se 에 의 해서 촉진되며 이 역할이 사실상 이 두 효소에 의해서 이루어진다 고 본다. 이들의 조철작용 측정도 많은 관십을 모으고 있다. 간내 에 는 mi toc hondria 내 의 에 모두 aceto acety l- CoA thi o l ase 와 HMG- CoA sy n th a se 가 촌재 한다. 전자의 효소는 케돈체합성에 관여하며 후자는 · 콜레스테롤합성에 관여 한다. mi toc hondria 밖에 존재 하는 thi o l ase 와 sy n t h ase 의 활 성 은 콜레 스테 롤을 먹 이 고 나면 감소된다. 47-51 )

그러나 이 사실은 모든 사람들에게서 공통적으로 관찰되어진 것 온 아니 고 48),51-2) 이 작용은 속도가 느리 고 불완전하다• 너 무 시 간 이 지연되면 이들 작용은 HMG-CoA 의 합성이 예민하계 여제되는 수준까지의 처수준으로 감소된다. 콜레스테롤식이로 사육 기간을 연장해서 계속적으로 먹이면 me- valonate 가 far nesyl pyro p h osph ate 로 그리 고 squ alene 으로의 전 환이 억 제 된다. 53) 이 들 효소들은 굽으면 감소하며 다시 재 사육을 하면 pyro p h osph o-mevalonate decarboxy la se, iso p e nte n y l pyro p - hosph ate iso merase, cia m eth y la llyl t r a nsfe r ase 와 squ alene syn th ase 의 활성은 중가된다. 54) 그러나 이들 효소들의 활성변화는 환원효소의 활성 이나 콜레스테 몰합성만큼이나 광법위하지도 않으며 빠르지도 않다. 그러느로 이 둘 효소에 의 한 조절은 HMG-CoA reducta s e 다음으로 중요한 것 으 로 생각된다 .55) 2) HMG-CoA reducta s e 의 분포 HMG-CoA reducta s e 는 모든 포유동물의 조직 중에 촌재 하지 만 이 효소의 합성은 간, 소장조칙, 피부, 순환하고 있는 백혈구내, 비 장내 lym p h ocy te, 발달단계 에 있 는 뇌 그리 고 간의 tu mor cell 에 서 가장 많이 발견된다. 그러나 대부분의 연구는 설치류를 실험동물로써 사용하여서 이루 어진 것이지만 이 환원효소활성은 사람의 피부내의 fibr oblast,5 6> 사 람의 백혈구내 ,57) 사람의 간조직편에서 58) 발견되었다. 포유동물의 세 포 homog e nate 에 서 보면 HMG-CoA reducta s e 는 대개 m i crosomal 막 부위에서 주로 발견된다. 환원효소의 80% 는 :SE R, go lgi a pp ara t us 의 막 부위에 관련이 되어 있으며 원형질막 과도 관련이 되어 있다 .59) 3) 포유동물 간내의 HMG -C oA reducta s e 의 Diur nal 리듬 쥐나 설치류를 실험동물로 사용하여서 환원효소의 d i urnal 리듬을 관찰하였다. 처음 이 효소의 리듬은 생쥐의 간에서 보고되었으며 60)

이후 얼마 되지 않아서 쥐의 간에서 61-2) 그리고 쥐의 소장 63) 에서 발 견되었다. 그러나 이의의 다른 동물아나 사람에게서는 이 환원효소 의 활성에 리듬이 있는지에 대해서는 아직 밝혀쳐 있지 않다. 지 금까지 밝혀 진 바에 의 하면 aceta t e 로부터 squ a lene 까지 전환 되 는 데 관여 하고 있 는 모돈 효소 중에 서 오로지 HMG-CoA reduc- tas e 만이 diu r nal 리 듬을 나타내 고 있 다. 54) 다른 효소로서 리 듬을 나타내 는 것 은 콜레 스테 롤 -7-a-h y drox y lase 분이 며 이 는 콜레 스데 몰 이 담즙산으로 붕괴 될 때 첫 번째 작용을 촉진한다. 64) 리듬의 현상은 낮과 밤 또는 빛과 어두움의 시간표에 따라서 효 소의 조절작용이 변화한다. 65) 쥐 에 게 사료를 임 의 로 먹 도록 공급하 고 정상적인 시간표에 의해서 빛과 어두움을 각각 12 시간으로 조절 해 놓으면 간에 서 의 HMG-CoA reducta s e 의 활성 이 간에 서 나 소 장조직에서나 모두 빛이 미칠 때 최소치에 달하며 어두어진 중간시 간에 가장 높은 치를 나타낸다. 그러나 그 최고치와 최소치의 차이 의 크기는 소장보다 간에서 더 크게 나타난다(그림 3 참조). 생 쥐 의 간에 서 도 HMG-CoA reducta s e 의 활성 이 질적 으로 봐서 쥐의 간에서와유사하게 변화하나활성이 가장높은 최고치에는빛이 비치고 있는 마지막 시간 쪽에서 나타났다. 죽 쥐의 간에서 나타났

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던 최고치의 고지(高地)보다 훨씬 먼처 나타나는 현상을 보여주었 다 .66) 그렇기 때문에 동물의 종족간의 차이를 알아보기 위해서 이 에 대한 관찰을 더하여야 할 것으로 본다. 쥐에게 임의의 식이를 공급하고 빛과 어두움의 조명시간을 달리 함으로써 리 듬의 현상을 변화시 킬 수 있 다. 65) 이 계동의 연구에서는 실험설계에 이 접을 고려하여서 설계한다. 그러나 또 다른 편법으로 식이공급시간을 조정함으로써 이 리듬의 현상을 조철하기 도 한다. 68) HMG-CoA reducta s e 의 활성 에 있 어 diu r nal 리 듬에 대 한 십 리 적인 특칭은 간 6 1) ,68) 에서나 소장 63),65) 에서나 모두 ace t a t e 로부터 여 러 종류의 스테롤들의 합성현상과 같은 리듬으로 나타났다( 그립 4 참조). 여기에 나타난 리듬은 스데몰합성이 mev alo nate 로부터 전환된 것을 관찰한 것은 아니다 .6 1)

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HMG-CoA 가 mevalonate 로 전환되 는 철대 울이 간에 서 콜레 스 테롤합성을 위한 속도조철의 기전이 된다고 고려한다면 콜레스테롤 합성 을 위한 리 듬으로서 도 HMG-CoA reducta s e 의 리 듬이 어 야 한 다고 본다. 그러 나 어 떤 조건하에 서 는 reducta s e 의 리 듬이 콜레 스 테롤합성 리듬과 같지 않다(그립 5 참조). 쥐에게 meal- fe ed i n g시키면 쥐는 이에 적응한다. 그러나 굶기면 스테 롤합성 의 리 듬은 깨 어 지 지 만 HMG-CoA reducta s e 에 대 한 리

듬은 그대로 있게 된다 70) （그립 5). 그렇다고 이 결과를 가지고 이 두 리듬 사이에서 원인이 되는 관계가 증명되지 않는다는 것은 아 니다. 다른 효소의 활성 의 변화 때 문에 reducta s e 가 더 이 상 합성 률에 제한울 가하는 효소가 아닐 수도 있 다. 그 예로 굶으면 mevalonate - 5-p yro p h osph ate - -+--+--+sq ua lene 으로 전환되 는 데 관계 하는 모든 효 소의 활성 이 감소한다. 64) 이 모든 효소의 활성감소는 콜레스데몰합성의 리듬의 표현이 방 해를 받고 오로지 reduc t ase 만이 이 리듬을 생성한 것으로 생각해 볼 수 있다(그립 5). 4) 리둠의 원인규명 콜레스데몰 자체, 호르몬 그리고 다른 여러 요소들을 두여하거 나 아니 면 억 제 하거 나에 따라서 간에 서 aceta t e 로부터 의 콜레 스테 롤 합성률에 현저한 변화가 온다는 것은 알려진 사실이다 .32) 이 변화는 결국 HMG-CoA 가 mevalona t e 로 전환되는 울이 변화 하기 때 문이 라고 생 각된다. 그러 므로 우선 HMG-CoA reducta s e 의 활성에 촉진을 가하거나 방해를 가함에 따라서 이 효소의 촉진작용 에 영향을 미찬다. 이 사실은 또한 HMG-CoA reducta s e 자체의 단백질합성아나 분 해에 따라서 리듬이 오르거나 떨어지는 현상이 나타난다고 해석해 볼 수 있 다. 그러 므로 HMG -C oA reducta s e 자체 의 단백 질합성 에 영 향을 미치는 여러가지 요인들을 생각하게 된다. Reducta s e 합성률이 중가되 면 현처한 간격 을 두고 이 효소의 활 성률이 증가되며 합성이 빠르면 약 6 시간 정도나 계속된다 .68) Dug a n 은 reducta s e 합성 의 증가울을 계 산하였 는데 diu r nal 리 듬 이 오르기 시 작하면 reducta s e 합성 물은 10 배 로 증가한다. 68) red- ucta s e 합성 의 증가가 diu r nal 중가 때 생 기 기 시 작하는 기 전은 이 전 에 먼저 de novo RNA 합성 물에 의 존된다. 70) Edwards 와 Gould 는 정상적으로 관찰되는 diu r nal 최고치가 나타나기 5~9 시간 전에 actin o my c in D 를 동물에 게 주사하면 reducta s e 활성 에 의 한 diu r nal

상승이 억 제 되 는 것 을 관찰하였 다. 그런데 acti no my c in D 의 주사 기간을 달리해서 diu r nal 최고치가 되기 15 시간 전이나 또는 1 시 간 전에 주사하면 reducta s e 활성 에 억 제 를 나타내 지 않아서 그대 로 diu r nal 최 고치 를 나타내 준다. Edwards 와 Gould 도 또한 acti no my c in D 가 식 품의 섭 취 와 대 사를 방해 한다고 하였 다. 70) 다음으로 reducta s e 단백질분해율이 diu r nal 리듬조철에 관계있 논지에 대해서도 아직 분명한 증거가 제시되지 않았다. 여하튼 정상 상태 에 서 reducta s e 활성 의 반감기 는 2~4 시 간으로 본다. 65),68-9),71 ) 부신 을 절제한 쥐에서도 이는 같다고 보고하였다 .72) 쥐 의 간에 서 reducta s e 활성 에 있 어 서 diu r nal 감소는 cy cl ohexa-mi de 의 주사에 대해서 두 가지 다른 견해가 보고되었다. Shap iro 와 Rodwell62) 은 완전히 활성 이 막힌 것 으로 보고하였 고 Edward 와 Gould6” 는 영향이 없는 것으로 보고하였다. 또한 이에 부과해서 acti no my c in D 를 주사함으로써 쥐 의 간에 서 reducta s e 활성 의 감 소에 영 향을 주지 않았다고 보고하였 다. 70) 이 상의 다양한 결과를 종 합해 보면 reducta s e 분해 의 조절이 diu r nal 리 듬에 어 떠 한 역 할이 있다고 결 론지을 수 없다 .55)

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쥐 에 게 임 의 로 먹 이 거 나 (ad libi t ium ) 시 간표에 따라 먹 이 거 냐 (meal fe ed i n g)하는 것 또는 밥과 낮의 시 간조정 이 간내 의 HMG- C oA red- uc t ase 의 리듬을 결정한다고 생각한다. 그런데 정상쥐에게서 이 리 듬은 낮과 밥시간에 관계없이 계속됨이 나타났으며 72) （ 그립 8 참조 ), 그리고시간표에 의해서 먹이는쥐는사료 를 먹이기 직 전에 활 성이 중 가되기 시작하였다 6 8 ) （그 림 5 참 조). 빛의 c y cle 이나 식품의 섭취가 리듬을 야기시키는 원인이 되지 않는 것으로 보이며 내적인 요인, 죽 호르몬의 영 향 이 있 윤 것 으 로 본다. reduc t ase 합성과 콜레스테몰합성의 전반적인 조철에 관여하 여서 d i urnal 리듬을 유지하는 데 관여하는 호르몬은 인슈린, glu ca- go n, th y ro id 호르몬 그리 고 hy d rocorti so n 둥이 다. 인슈란과 th y r oid 호르몬은 reduc t ase 합성률을 증가시키거나 또 는 합성의 시작에 관여하여서 결과적으로 리듬의 고조된 부 분 을 유 지 시 키 는 득칭 이 있 으며 , 74-6) 한편 hy d rocorti so n 과 glu cag o n 은 되cA 어M P있 의 다 고영 향한다을. 7통4 )해,76 )서 reducta s e 합성 의 끝을 내 는 작용에 포함

홍1 2

정상쥐에서도 혈 청내 인슈 란 수준은 diu r nal 변화와 같이 번화하며 이 현상은 참정 적 으로 HMG- C oA red-ucta s e 의 리 듬과 함께 한 다. 76) 그런데 str e p toz oto c in 에 의해서 유발된 당뇨병쥐 의 reducta s e 의 평 균 활 성 은 대 단히 낮다 76) （그 립 7 참조 ). 여하돈 정상쥐나 당뇨병의 쥐 모두 diu r nal 변화가 낮은 때에 많은 양의 인슐린을 한 꺼 번에 주사하면 reducta s e 의 활성은 정상 diu r nal 최고

치 의 수준까지 증가된다. 73-4)

..6

Glucag o n 도 역 시 HMG-CoA-redu-cta s e 의 diu r nal 리 듬을 조철하는데 diu r nal 최 고치 에 달하기 3~4 시 간 전 에 glu cag o n 을 주사하면 diu r nal 중 가는 정상의 50% 밖에 증가시키지 못 한다 . 77) 인슈린을 주사하기 전에 먼 저 g luca g on 을 주사하면 인슈린 하 나만 주사했을 때 에 비 해 reducta s e 활 성의 빠른 증가가 억제된다 .77) 이 는 glu cag o n 이 인슈린의 reducta s e 에 대한 영향에 길항작용울 한다고 생 각한다. 앞에서도 언급했듯이 당뇨병이 있 는 쥐에게 인슈린을 두여하면 re-

ducta s e 활성 이 급하게 상승하며 정 상범 위 의 리 듬으로 된다. 76) 그러나 h yp o phy sec t om i zed 된 쥐에게서는 인슈린을 두여하여도 reducta s e 활성 이 증가되 지 않는다. 75) 이 현상은 th y r oid 호르몬이 reduc t ase 작용에 인슈린의 효과를 위해서 필요하다고 본다. 그리고 th y r oid 호르몬이 리듬표현에 요구되어진다고 본다 .75) Adrenal 호르몬의 효과에 대해서는 d i urnal 리듬의 조철에는 서로 상반되 는 결 과가 나타났다. adrenalecto m y 는 reducta s e 활성 에 있 어서 리듬의 범위가 감소하며 12) 간에서 콜레스데롤의 합성능력이 감소한다고 보는 반면 m reduc t ase 리듬에 영향이 없었다고 보고되 기도 하였다 .75-6) 이러한 상반된 결과에 대해서 아직까지 실마리가 해결되지 않은 채로 있다. 5) HMG-CoA reducta s e 활성 의 이 중최 고치 Shap iro 와 RodwelF8) 는 취 의 간에 있 는 HMG-Co A reducta s e 의 d i urnal 리듬에서 이중최고치를 관찰하였다(그립 8 참조). 이 현상에 대한 가능한 전망은 Rodwell55) 등이 하였다. 첫째는 HMG-CoA reducta s e 의 붕괴 시 에 특수한 대 사조칙 에 의 해 서 과도

기적으로 나타나는 것이라고 하였고, 둘째는 i soz y me 이 이중의 최 고치를 나타낼 수 있다고 하였다. 그리고 세째는 대사가 너무 지나 치게 이루어지기 때문이타는 것이며, 네째는 HMG-CoA reducta s e 의 주기적인 전동으로 생각해 볼 수 있다고 지적하였다. 이에 부과 해서 호르몬의 작용이 reducta s e 단백 질합성 을 조철할 수 있 다고 생 각한다 .55) 6) HMG-CoA reducta se 활성 에 관련된 기 타 인자들 (D Cy c lic AMP 3'5'-cyc lic AMP 를 동해 서 효소활성 에 영 향을 미 치 는 호르몬의 조철은 찰 알려진 사실이다 .79> HMG- C oA reducta s e 경우도 cAMP 와 많은 관련이 있다는 제안이 많이 있지만, 아직 확신할 수 있는 증거는 되지 못한다• 7J. -철 편이 나 간 homog e nate 에 cAMP 몰 첨 가하였 더 니 콜레 스데 롤의 합성 이 감소되 었 다. 80- 2 ) 또한 cAMP 로 처 리 된 mi cr osomes 의 homog e nate 에 서 도 reducta s e 의 활성 은 감소되 었 다고 보고하 였다. 81 ) In vit ro 연구에 서 Raskin 은 도전하기 를 소량의 cAMP 로서 red-ucta s e 활성 이 나 콜레 스테 롤 합성 의 방해가 막대 하게 나타난다고 하 였 다. 그러 나 pe rfu s ed 된 간에 서 glu cag o n 주입 에 의 해 서 cAMP 의 세포내 농도를 50 배로 증가시켜도 reducta s e 활성에 방해가 냐 타나지 않았다고 하였다 .80-1) @ Mg - ATP Reducta s e 활성 을 분석 하기 전에 유리 된 mi cr osome 을 Mg - ATP 와 함께 배 양시 켜 서 reducta s e 활성을 관찰해 본 결과 빠른 감소골 나타내 었 다 81),83) （그립 9 참조). M g++오l- ATP 가 첨 가되 고 여 기 에 부과해 서 EDTA 를 첨 가하면 reduc t ase 활성은 여전히 방해되었다. 그러나 원십분리에 의해서 처리되었던 m i crosomes 에서 M g -ATP 를 분리시켜서 이동시켜도 reduc t ase 의 불활성이 활성으로 전환되지도 않았다 .8 1) 그런데 cA-

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MP 는 Mg - ATP 에 의 해 서 reducta s e 의 불활성에 아무런 영향을 미 치 지 못한다고 보고하였 다. 83) ®기타요소 쥐의 담즙내에 함유되어 있는 단백질은 취의 간에서 ace t a t e 로 부터 콜레스테롤이 합성되는 것을 방해한다고 한다. 그런데 이 단 백 질은 mevalonate 로부터 의 합성 은 방해하지 않는다. 84) 그런데 후에 McNamara86) 의 관찰에 따르면 쥐 의 담줍이 쥐 의 간에서 의 mi cr osome 내 의 reducta s e 의 활성 울 방해하였 다고 하였 다. 그 밖 에 소의 담줍에서도 redu ct ase 의 활성을 방해하는 단백질이 있다 고 하였다 .87) 그러나 이들의 방해기전은 알려진 것이 없다. 이들 활성부위논 매우 유사하나 취나 소의 담줍으로부터 유리된 방해물질은 분자량

으로 비교해 보면 엄청나게 다르다. 쥐의 담즘에서 유리된 것은 분자량이 낮아서 19,000 정도인데 소 의 담줍에서 유리된 것은 밀도가 낮으나(/3＝1. 024), 분자량은 높은 2 x 106 lip o pr o te i n 으로서 이 들의 지 방구성 은 혈청 의 /3- lip o p ro te i n 과 비슷하다. 이외에도 reduc t ase 의 방해물질이 쥐의 것, 소와 사항의 젖에서 보고된 바 있다 .88) 5 담줍산의 생합성 (1) 담즙산의 생합성 담즙산은 간에 서 콜레 스데 볼의 분해 최 종산물이 며 신체 로부터 스 테 를의 궁극적 인 배 설의 주요 수단이 다. 89- 9 1 ) 이에 부과해서 담줍산은 생리적으로 중요한 몇 가지 기능이 있다. 예로서 장내에서 담줍산은 식이로부터 섭취된 중성지방이 췌장의 lipa se 에 의 해 서 분해 된 마지 막 산물인 지 방산과 monoacy lg l y c erol 형 태 로 mi ce llar 용액 내 로 들어 오도록 하는 데 중요한 역 할이 있 다. 92) 그리 고 담줍산은 콜레스테물과 다른 스테 로이 드 호르몬의 소장으로 부터 의 흡수에 도 필요하다. 92-3) 담산은 장내막을 건너서 지용성물질의 이동을 증가시키는 것에 부과해서 몇 가지의 중요한 대사과정에 조절기전으로써 효과를 나 타내 고 있 다. 94) 예 로서 쥐 의 간에 서 담줍산은 aceta t e 로부터 콜레 스데 를의 합성 과 콜레스테 롤로부터 의 담줍산합성 시 의 fee d back 조 철에 중요한 역 할을 한다. 95-6) 또한 담즙산도 소장에 서 콜레 스데 몰 합성률을 변화시킨다고 본다 .29),97)

三一 II O : ：一 。 」:

어서 쥐를 사용하여서 얻은 연구 결과이다 .98 - 10 1) 다음 그림 10 에 요약된 것은 쥐에게서 콜레스데몰이 담즙산 선행 물질 (pr im ary bile a ci ds) 인 cholic acid 와 chenodeoxy cholic acid 로 전환되는 대사과정이다. 콜레스테를로부터 담줍산이 합성되는 울은 choleste r ol 7a-hy d roxy la se 에 의 해 서 조철된다. 또한 콜레 스테 롤

합성 에 서 주요 속도조철효소인 HMG-CoA reduct:i .s e 는 담줍산 생 성에 유용하게 쓰인 콜레스테롤의 새로운 생성을 조절해 준다. 담줍내의 담즙산 구성은 부분적으로 2 종류의 효소에 의해서 결정 된다. 첫 째 로 12a-hy d roxy la se 이 며 또 다른 하나는 26- h y d roxy la se 로서 이 들은 모두 7a-hy d roxy c holest- 4 -en-3-one 혹은 5/3 - cholesta n e- 3a, 7a-dio l 에 작용한다. 간은 콜레스데몰 (그립 11-I )로부터 담즙산 선행물질인 chenode- oxy c holic acid (그립 11 ~ II) 와 cholic acid (그립 11-m) 로. 전환시키는 유일한 장기이다.

콜레 스데 몰로부터 cholic acid ' 의 합성 은 고리 (Ri ng ) 구조 변화 이 전에 sid e chain 의 분해 가 언 저 일어나야 한다. 콜레 스데 롤은 먼처 5/3 - choles- tan e-3a, 7a, 12a-tr i o l , 탄소수가 C21 인 bil e alcohol (그립 12- 벤)로 전환되 며 이 로부터 sid e chain 인 iso octy l 로부터 끝에 서 iso p ro p yl gro up 을 옮겨 냄 으로써 C24 bete aci d 인 cholic acid 를 형 성 한나 (그립 12 참조)• 그립 13 에서 보여주는 것은 choleste r ol 로부터 7a-hy d roxy c -holest- 4 -en-3-one 으로 전환되 는 과정이다.

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콜레 스테 롤로부터 cbolic aci d 와 cbenodeoxy c holi c acid 로 전 환 되는 주요 경로는 그림 13 에서 보여주는 바와 같다. 콜레스데 몰이 7a-hy d roxy c boleste r ol (N) 을 거 쳐 서 7a-hy d roxy c holest- 4 - en-3 - one (V) 로 전환되는 것이다. 불포화 케돈기를 가전 물질 (V) 은 결국 두 종류의 담줍산 선행물질의 공동 중간대사 산물이다. 이 물질은 5/3 - cbolesta n e-3a, 7a-dio l (vI)로 전환되어 서 결국 chenode-

· 广 广 0广 \,广CH 20H

oxy c holic :i.cid 로 전환되 거 나 또는 12a-hy d roxy la ti on 을 거 쳐 서 3a,. 7a-dih y d roxy c holest- 4 - en -3-one (맨)으로 되 며 이 는 5(3 - cholesta n e- 3a, 7a, 12a-tr i o l 澤)을 거 쳐 서 cholic acid 로 전환된다. 3a, 7a· dih y d roxy c holest- 4 -en-3-one (넘)과 5/3 - cholesta n e-3a, 7a-dio l (\lfi) 의 sid e cha i n 의 분해로 26-hy d roxy la te d 된 중간산물(예 : X) 을 동 해 서 choli c acid 로 전환되 기 위 해 서 이 에 해 당하는 26-carboxy li c ac i d( 예 : 그림 14 의 XI~XIII) 로 전환된다. 5/3 - cholesta n oic acid (XI) 로 /3- oxid a ti on (XII, XIII) 을 거 쳐 서 C24 의 5/3 - cholanoic acid ( ll )와 pr op ion ic acid (XIV) 를 형 성 한다. 담즙산 합성 시 에 sid e chain 의 산화는 mi toc hondria 내 에 서 이 루 어 진다고 Sta p le 이 발표하였 다. 105) 이 어 서 1973 년에 Tanig u chi, Hoshit a 와 Okuta 에 의 해 서 26-hy d roxy la se 가 mi toc hondria 내 에

HO 二 l0 〈C :〈 coon

존재 하고 있 음이 확인되 었 다. 26-hy d roxy la se 는 5/3 - cholesta n e-3a: ~ 7a :, 12a :-tri o l 에 작용하는 것 으로 밝혀 졌 다. 106) 그러 나 이 와는 대 조적 으로 쥐 의 간 mi cr osomes 에 서 5/3 - cholesta n e 3a: , 7a: , 12a :-tri o l 의 hy d roxy la ti on 이 C-23, C-24, C-25 와 C-26 에 서 일어 나며 득히 5/3 - cholesta n e 3a: , 7a: -d io l 은 주로 C-26 에 서 hy d r- oxy la ti on 이 일어 나며 소량은 C-25 에 서 도 생 긴다고 보고하였 다. 107 ) (2) 담즙산 생합성의 조절기전 1) 일반적인 기전 간에 서 합성 되 는 담즙산의 합성 률은 담즙산의 순환움과 poo l 내 의 담줍산의 구성성분에 의해서 조절된다고 본다 .103),108) 담즙산합성의 자세한 조절기전은 잘 알려져 있지 않지만 알려진 바에 의 하면 간의 mi cr osomal 효소인 콜레 스테 롤 7a-hy d roxy la se 가 쥐 , 108) 토끼 109) 와 사람 llO) 에 서 도 속도제 한효소로 밝혀 졌 다. 또 한· 편 콜레스테롤은 담즙산 생합성의 팔수선행물질이므로 콜레스데몰 생 합성 의 속도제 한효소인 간세 포내 의 HMG-CoA reducta s e 도 담줍 산합성 에 조절을 가하는 역 할이 있 다. 소장세 포에 서 나 111) 간세 포내 에 서 Hz) HMG-CoA reducta s e 의 수준은 순환하는 담즙산의 양에 의 해서 영향을 받는다고 하였다. 그러므로 HMG-CoA 는 새로이 생성 되는 콜레스데롤의 공급에 제한을 가하게 될 것이며, 그럼으로써 cholanoic acid 생 합성 에 제 한을 받게 될 것 이 다. 어 떤 조건하에 서 도 HMG-CoA reducta s e 와 choleste r ol 7a-hy d rorxy la se 의 담즙산 총생산량에 미치는 영향을 비교하여 보면 HMG-CoA reduc t ase 의 영 향이 더 큰 것 으로 나타났다. 한편 어 떤 경 우에 는 7a-hy d oxy c h-oleste r ol 로부터 형 성 되 는 담즙산의 양온 순환되 고 있 는 담즙산에 의해서 조철되지 않는 것 같다 .108),109) 그러나 그림 12 에서 보여주듯이 하나의 선행물질 7a-hy d roxy c h-olest- 4 -en-3-one 으로부터 chenodeoxy c holi c ac id 와 cholic ac id 로 전환되 므로 또한 담즙산 po ol 의 구성 성 분, 즉 choli c ac id 와 che·- nodeoxy c holic ac id 의 비 울에 따라서 두 종류의 효소의 상호작용이

영 향을 U士 을 것 으로 본다. 우선 7a-hy d roxy c holest- 4 -en-3-one 의 12 ao-xhyy l ad trio oxn y 이 la ti된 o다n .이 (N촉— 진DC되)l 고04) (그V-러VI I나), 또둘 째한로편 c이h ol물ic 질 a이cid 와26 -hchy edn r-- odeoxy c holi c aci d 의 비 례 를 결정 해 주는 주요 중간대 사산물 5g - cholesta n e-3a, 7a-d i ol(VI) 로서 이는 마치도 불포화 케톤물질과 마찬 가지로 12 나 26 위치에 hydrox y la ti on 이 될 수 있다 .(\ ·I --+X: orVI--+ 맨 ).113) 2) 콜레스테롤 7a-hy d roxy la se 콜레 스테 롤 7a-hy d roxy la se 의 활성 은 diu r nal 리 듬을 나타내 며 , 이 현상은 간세 포와 장내 세 포내 에 존재 하는 HMG-CoA reducta s e 의 활성과 거의 같은 현상을 보인다. 그래서 이 효소의 활성은 밥 에 최대의 활성을 나타낸다. 이 효소의 활성 은 장간순환 (en t erohe p a ti c c i rcula ti on) 이 어 떤 이 유 로든지 방해 를 받았을 때 , 죽 cho!esty ra mi ne 을 두여 하였 든가 아니 면 담관 (b ili ar y t rac t)에 변화가 생 겼을 때 증가된다. 담낭으로부터 의 콜레스테롤과 담즙산의 분비는 두 최고접을 나타낸다. 즉 새벽 1 시 와 아침 6 시 였 다. 이 러 한 최 고접 들은 HMG-CoA reducta s e 활성 의 2 중 최 고접 과 일치 한다고 본다. 79) 담낭으로부터 의 당줍산의 분비 와 아울러 서 콜레 스테 몰 7a-hy d r- oxy la se 의 활성 은 낮과 밤 또는 빛 과 어 두움의 cy c le 보다도 식 이 섭취량과 더 관계가 있는 것으로 본다. She fer 와 그의 동료들은 계 속해서 십이지장으로 식품을 주입해 줄 때 쥐의 담낭으로부터 담즙 산분비 에 어 떤 diu r nal 번화를 관찰하지 못하였 다. 103), 108) 개와 쥐에게서는 담즙산생산이 내자 콜레스테몰에 의해서 자국되 었다고 하였다. 그러나 토끼와 사람에게서는 이러한 현상이 나타나 지 아니하였다. 1% 콜레스테롤 식이를 쥐에게 섭취시키고 난 약 6 시 간 후에 콜레스테롤 7a-h y drox y lase 의 활성이 30% 정도 증가되었 다. 또한 고콜레스테롤 식이를 섭취한 6~7 일 후에도 이 효소의 활 성이 배로 증가되었다 .114) Mosbach 와 그의 동료들은 동위원소 영합방법에 의해서 콜레스

테롤 7a-h ydroxy lase 를 결정하였는데 2% 콜레스테롤 석이로 10~ 1 4 일간 사육한 결과 이 효소의 활성이 약 67% 정도 증가되었다. 그. 러나 첫 주일에는 중가됨을 관찰하지 못하였지만 담즙산의 배설이 중가되 었 다. 112),1 1 5) May a nt 와 그의 동료들은 지적하기 를 콜레 스데 몰 사육으로 인해서 증가된 7a-hy d roxy la se 의 활성 은 내 자 콜레 스데 몰에 의 해 서 mi cr - o s ome 의 콜 레스테 륭 p ool 이 증가되었기 때문이지 간에서의 효소 농도가 증가된 것 은 아니 라고 하였 다. 114' Shefe r 와 그의 동료도 동 위원소 영합방법을 사용하여서 HMG-CoA reduc t ase 의 활성을 관 찰 하였 다. 1 %의 tau rocholate 나 1 %의 tau rochenodeoxy c holate 가 함유된 사료식사로 7 일간 사육한 쥐에게서 간세포내의 HMG-CoA reduc t ase 의 활 성이 방해되었음이 나타났다. 이 결과와는 대조적으 로 콜레 스테 롤 7a-hy d roxy la se 의 활성 은 tau rucholate 를 먹 였 을 때 도 강하게 방해 를 받았는데 tau rochenodeoxy c holate 를 먹 였 을 때 는 그렇지 않았다 .112) 그러 나 Danie l son 에 의 하면 두 종류의 담줍산 선행물질을 3~7 일간 먹였을 때 7a-h y drox yJ ase 의 활성은 거의 같 온 정도로 방해하였다고 하였다 .116) 이 두 연구결과를 직접 비교해 볼 수는 없 다. 왜 냐하면 Danie l son 은 이 효소의 활성 을 diu r nal 리 듬의 최고치 때 측정하였고 She fe r 는 최저치 때 측정하였다. 한편 Ra i ch t는 쥐에게서 스테롤 균형연구를 했는데 담줍산 형성 온 tau rocholate 나 tau rochenodeoxy c holate 를 두여 하였 을 때 모두 같은 정 도로 방해 를 받았다고 하였 다. 117> HMG-CoA reducta s e 의 활성 이 방해 될 조건하에 서 는 콜레 스테 몰 7a-hy d roxy la se 의 활성 은 in v it ro 에서 결정할 수 있어도 이 결과가 반드시 in v i vo 에서 담 즙산 합성을 반영하지는 않는다. 콜레 스테 몰 7a-hy d roxy la se 의 활성 은 담관를 묶어 놓으면 담즙산 생산이 정상 이하로 되었을 때 증가되었다고 하였다 .118) 여하튼 이 모든 경 우를 종합해 보면 간세 포내 의 mi cr osome 의 콜레 스테 롤 7a-hy d roxy la se 는 활성 으로 모든 in viv o 에 서 의 생 합성 률을 반영 한다 고 말할 수 없다고 본다.

3) choli c a c id/ chenodeoxy c holi c a cid 의 비 율 간세 포의 mi cr osome 내 에 있 는 효소 7a-hy d roxy c holest- 4 - en -3- one-l2a-h y drox y lase( 그립 12 의 V-\ 'lI）는 전체 담줍산 합성을 위한 속도제한효소로서의 여할이 있다고 보기보다는 간에 의해서 담줍 내로 담즙산 선행물질의 분비량을 결정하는 데 주요 역할이 있다고 본다. 119),120) 그러 나 담즙 내 의 cholic acid 와 chenodeoxy c holic acid 의 함량마 례 는 어 떤 기 전에 의 해 서 유지되 는지 는 아직 모른다. 7a-hy d roxy c - holes t -4-en-3-one(V) 만이 오로지 12a-hy d roxy la se 의 기 질이 아니 다. Bjo r khem 과 Gus t a f sson113) 은 5p -c holcsta n e-3a, 7a-dio l nD 도 12a-hy d roxy la ti on 이 될 수 있 어 서 5(3 - cholesta n e-3a, 7a, 12a-tr i o l (멘)을 생산할 수 있다고 지적하였다. 그래서 결국 cholic ac i d 로 전환된다고 하였 다. 26-hy d roxy la ti on 이 이 루어 지 면 Ri ng sy s te m 의 hy d roxy a ti on 은 더 이 상 일어 나지 않는다고 하였 다. 아마도 12- 나 26-hy d roxy la ti on 의 비 율아 cholic ac id 와 chenode- oxy c holic acid 의 비 율을 결정 하게 되 는 것 으로 본다. mic r osomal IW-hy d rox~Jf \~ e act i vi t v mic r osomal 26u-hy d roxy la se acti v it y 의 울이 in v it ro 에서 결정되면 in v i vo 에서 담즙산 구성을 비교적 정확히 예견할 수 있다고 본다 .12 1) 이 처자들은 또한 쥐를 사용하여서 실험한 결과 갑상선 호르몬이 mi toc hondria 내 의 26-hy d roxy la se 활성 에 부차적 으로 영 향이 있 음 을 발표하였다. 그러므로 갑상선 호르몬이 담즙산합성에 관련이 있 다고 생각한다. 또한 mi cr osome 내 의 12a-hy d roxy la se 는 다른 종류의 담즙산울 두여 함으로써 나타나는 반응이 다르다고 하였 다. 이 론적 인 배 경 으로 본다면 cholic aci d 도 이 효소의 활성 을 방해 한다고 생 각할 수 있 으며 chenodeoxy c holi c ac id 도 자극한다고 생 각할 수 있 다. 그러 나

12a-hy d roxy la se 는 쥐 에 게 tau rocholate 나 또는 tau rochenodeox- y chola t e 을 먹였을 때 작은 범위내이긴 하지만 이 효소의 작용을 방해 한다고 하였 다• 116) 이 로 미 루어 보면 이 효소가 ?a-hy d roxy - cholest- 4 - en ·3-one 에 작용하면서 담줍산 po ol 내 의 구성 성 분 조철에 주요 역할이 있는지에 대해서는 분명치가 않다고 본다. 6 콜레 스테 롤 este r 형 성 (1) 콜레 스데를 este r 콜레 스데몰 es t er 는 신체내에서 두 가지 경로에 의해서 합성된다. 첫 째 는 신체 모든 조직 내 에 서 콜레 스테 롤 este r sy n th e ta s e 에 의 한 경로이다. 이 효소에 의한 경로로 에스텔화가 이루어지려면 두 단계를 거쳐야 된다. 먼처 지방산이 활성화되어서 지방산 acy l- CoA 를 형성해야 한다. 지방산이 활성화되려면 에너지급원으로써 ATP 를 사용한다. 이 과정은 지방산 활성효소(fatty aci d acti va ti ng enz y me) 에 의해서 중재된다. 활성화된 지방산, acy l- CoA th io e ste r 는 콜레 스테 롤과 작용하며 이 작용은 acy l- CoA choleste r ol acy l tra nsfe r ase (ACAT) 에 의해서 이루어진다 . acy l- CoA + 콜레 스데 몰 A―C一AT 콜레 스테 몰 -es t er + CoASH 이 과정이 주로 이루어지는 신체내 부위는 간, 소장, 부신피잘 이다. 두번째 콜레스데몰 es t er 합성경로는 혈청내에서 이루어지며 이는­ 효소 lecit hi n - choleste r ol acy lt r a nsfe r ase (LCAT) 에 의 해 서 중재 되 어 진다. 이 작용은 pb osp h ati dy lc holin e (l e cit h i n) 의 두번째 탄소 에 결합된 지방산이 칙접 콜레스테롤로 이전되는 것이다. 이 작용 은 지방산이나 또는 acy l- CoA 중간체를 거치지 않고 직접 콜레스 테롤로 이전된다.

(ph ospLh ea ctii dt hy il nc h +ol i콜 ne레 ) 스테 몰 L_C_A+ T 콜레 스데 (몰!y ―so eps h to ers p+ ha !tyi dso y ll ec ch iotlhii nn e ) 대부분의 혈청콜레스테롤 es t er 는 이 경로에 의해서 합성된다. 콜 레스데롤은 간에서 유리형태의 콜레스데를로 유리되며 이는 혈장내 에 서 lipo p ro te i n 의 구성 성 분으로서 촌재 한다. 그러 나 혈청 내 에 서 lip o pr ote i n 구성 성 분이 된 유리 콜레 스테 롤은 LCAT 에 의 해 서 절 과 적으로 에스텔화된다. (2) lecit hi n - choleste r ol acy ltra nsfe r ase (LCAT) 이 효소는 간에서 생성되며 혈장내로 분비되어서 혈장내에서 작 용한다. ap o li po p r ote i n C-I 은 이 효소 LCAT 를 활성 화시 킨다. LCAT 는 HDL 을 기 질로 하여 작용하며 특히 nascent HDL 은 더 욱더 호의 적으로 작용한다. 그 이 유는 nascent HDL 내 에 는 소량

LECITHIN CHOLESTEROL

A-I

의 lecit hi n 이 함유되 어 있 으며 , 이 lecit hi n 은 LCAT 를 HDL 에 쉽 게 결 합되도 록 조장한다. Ap o C -I 이 LCAT 작용을 자국시 키는 것은 어떤 종류의 인지방울 기 질로 삼느냐에 따라서 달라진다. 다음 의 그 립 은 LCAT 의 활성 lip o pr o te i n 의 활성 을 그래프로 나타낸 것이다 ( 그 립 15- 7 참조 ). 콜 레 스테 롤 의 에 스텔 호H 근 콜레 스테 롤 이 lip o p ro te i n 내 에 결 합된 상태 로 혈 액내에 머무르게 하는 데 목적 이 있 다. 죽 콜 레스테 몰 이 lip o pr o te i n 내에 머무르게 되면 콜 레스테롤이 신 체내 다론 조 직 으로 이동되어 가는것 울 방 지 하는 결과가 된다. LCAT 의 활 성은 혈청내의 중 성지방이 증가될 대 최 고의 활성윤 보이며 123 - 4) 또한 실험식이로부터 지방울 재거하면 아 효소의 활성이 없어진다 .123) 이에 부 과해 서 혈청 내 chy lo mi cr on 과 VLDL 의 양이 증가되 면 지 방사육으로 인해 서 HDL 의 함유량도 변화된다. 지방식을 섭취한 후 12 시간 이후 까지도 HDL 과 안지방의 양이 증가

하는 데 비해서 콜레스테롤과 단백질은 증가하긴 하지만 HDL 이나 인지방만큼 지속적으로 증가되지는 않는다고 하였다 .125) 그런데 LCAT 의 활성은 지방석을 섭취한 후에 혈청내에 식이성지방혈증 (ali m enta r y lipe mi a) 이 거 의 사라질 무렵 에 나 비 로소 이 효소의 활성 이 증가됨 을 관찰하였 다. 126) 이 러 한 현상온 혈청 내 에 HDL2 와 HDL3 의 큰 변화와 관련이 있음을 지적한다. HDL 을 ultra centr ifuga l fra-

b

cti on ati on 을 하여 서 HDL2, HDL3 와 VHD 로 분리해 서 LCAT 활성과 관련시켜 보았다. 지방식을 섭취하면 HDL2 의 단백질과 인지방은 견 과적으로 증가되었으며 인 지 방 중 ph usp h ati dy lc h· olin e 이 강화되 는 것 으로 나타났다. 그런데 LCAT 효소의 주요기질이 함유되 어 있는 HDL3 의 중성지방 함량은 증가되며 콜레스데 몰 este r 의 함량은 감소되 었다. 그러나 이 두 물질 의 변화는 LCAT 의 활성 과 관련시켜서 관찰해 보 면 콜레스테롤 es t er 의 함 량은 부분적으로 중성지방 함량과 관련이 있음이 나

타났으며 LCAT 활성과는 오히려 관련이 적은 것으로 나타났다. 죽 콜레 스테 몰 este r 는 LCAT 반응에 역 으로 반응을 보이 고 있 음운 관 찰하였다. 그러나 각각의 지방구성성분과 LCAT 효소의 반응 사 이에는 부분적으로 상호관련이 되어 있음을 미루어볼 때 어떤 한 종류의 지방 성분도 이 효소작용의 조철원인으로 볼 수는 없다고 생각한다. F i eld ing등에 의 해 서 보고된 바에 의 하면 lec ithi n : 유리 콜레 스 테롤의 확산작용에 있어서 콜레스데를 es t er 를 첨가하였을 때 강하 게 방해작용이 일어나는 것으로 미루어보면 es t er 에 대한 이 효소 의 반응은 민감한 것으로 볼 수 있다 .127) 이렇게 효소의 작용이 콜 레스테를 es t er 에 의해서 방해되어 있는 상태에서 콜레스테롤 este r

%A

를 제거해 주면 다시 LCAT 의 활성이 회복됨을 관찰할 수 있다. 이 현상은 콜레스데 몰 este r 가 LCAT 활성 의 방해인자라는 가능성을 재시 해 준다. 그러나 이 가능성 은 LCAT 와의 상관관계 가만일에 HDL3 의 중성지방량이 일정하게 유지되면 결과적으로없어진다는사실때문에 지지를 못 받고 있다. 그립 18 에서 보여주듯이 HDL3 내의 콜 레스데를 es t er 의 함 유량은 중성지방함유량과 역 의 관계에 있기 때문이다. In v i vo 연구에서 보면 지 방혈중(Iip em i a) 때 VHD 내 의 콜레스테폴의 양은 감소되나 중성지방의 양온 측정할 수가 없었다. 홍미롭게도 VHD 내 의 lys o lec ithi n 의 양도 감

소되 었 다. 126) 이 결과는 in vit ro 배 양 연구에 서 개 의 chy lo mi cr on 의 인지 방이 HDL 로 빼 앗기 고 있 음이 나타났으며 또한 chy lo mi cr on 내 에 lys olec ithi n 양이 증가하고 있음을 관찰한 결과와 관련이 있 다고 본다. 129) 여 하튼 lys olecit hi n 은 LCAT 의 유용한 처 해 제 (inh ib i t or ) 로써 127) 주목되 고 있 다. 이 상의 결과를 종합해 보면 VHD 와 HDL3 구성 성분내 에 LCAT 의 가장 활발한 기질이 함유되어 있는 이상에는 VHD 와 HDL3 가 콜레스테를 es t er 를 VLDL 과 LDL 로 이전시키는 데에 관련이 있다 고 보며 이전기전은 효소에 의해서 되는 것이 아니고 괴차의 교환 에 의해서 이루어진다고 본다. 그러므로 es t er 의 이전에 가장 결정

적인 요인은 VLDL 의 수준이라고 생각된다. (3) 혈 장내 콜레 스테 롤 este r 혈장내의 콜레스테롤 es t er 는 l ip o p ro t e i n 내에 함유되어 있으며 이 는 lip o p r ote i n 의 비 중이 높아질수록 문레 스터나t este r 함량이 높 o} 전다. 다음의 표 3 은 정상 성인남자의 공복시의 총 콜레스테 몰 함량이 176 mg / 100ml 일 때 의 콜레 스테 롤의 lip o p r ote i n 내 의 분포상대 와 콜 레스테롤 es t er 의 분포상태를 나타낸 것이다. 사람에게서 혈청내의 총 콜레스테롤의 2 / 3(6 4 ~72% ）가 에스텔화 된 콜레스테롤로 촌재하는 것이 보통의 예이다. 그리고 앞에서 지 적 했듯이 lip o p r ote i n 의 비 중이 높을수록 콜레 스테 롤 este r 의 함량 도 높아진다. 그런데 쥐에 있어서는 사람과 비교해 볼 때 콜레스테롤의 함량은 · 낮지만 상당히 동백경화현상에 저항적이다. 쥐에게서는 콜레스데몰 este r 는 주로 HDL 에 과량 함유되 어 있 다. 다음 표 4 는 콜레스테롤 es t er 의 지방산구성성분의 분포이다. 사 람의 경 우 VLDL, LDL, HDL 을 막론하고 지 방산 18 : 2 가 가장 많

표 3 사 람과 취 의 lipo p ro te i n frac ti on 내 의 콜 레 스데 몽과 콜레 스테 몰

이 함유되어 있다. 그런데 사람의 간내에는 지방산 1s:1 이 비교적 과량함유되어 있다. 그런데 쥐의 경우 지방산 20:4 가 많이 함유되어 있으며, 지방산 18:2 는 HDL 과 LDL 에 비교적 높은 양 함유되어 있다. 그러나 쥐의 간내에는 지방산 1s:1 아 다량 함유되어 있으며 주로 VLDL 내에 함유되어 있다. 쥐의 간내에서는 콜레스테롤 acy l- CoA acy ltra nsfe r ase 에 의 해 서 콜레 스데 몰 este r 가 형 성 되 어 서 직 접 VLDL 형태로써 간세포 밖으로 이동되어 순환계로 들어간다. 그러 나 혈장 내 의 콜레 스데 몰 este r 는 chy lo mi cr on 을 제 의 하고는 lip o p ro t ei n 에 존재 하는 것 은 모두 LCAT 작용에 의 해 서 형 성 된 것 이다. 쥐에게 고콜레스테롤 식이를 섭취시키면 간내의 VLDL 내에 고농도의 1s : 1, W6(oleic a ci d) 가 나타난다.

표 4 사람과 쥐의 간과 혈정내 주된 콜레스테몽 es t er 의 지방산 구성상

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제 5 장 혈 장 Lip o pr o te i n 1 역사적 고찰 1929 년에 Macheboeu f 1-2) 가 말의 혈청에서 처음으로 단백질과 결 합되어 있는 지방이 함유되었음울 기술하였다. 이 물질은 그 당시

종류의 lip o p ro te i n 의 분리 가 시 도되 었 다. 7> 1967 년에 Fredric k son 과 그의 동료에 의 해 서 혈장 lip o p ro te i n 의 구조적 그리 고 생 리 적 지 식에 대한 분명하고 알기 쉬운 조사결과가 발표되었으며 또한 다 섯 가지 형 태 에 따라서 분류되 는 hy pe rlip o p ro te i n e mi a 의 정 의 를 내리는 방법이 제시되었다 .8) 혈장 lipo p r ote i n 의 형 대 학적 인 (ph enoty pe ) 분류법 은 WHO 에 의 해서 준비된 여러 형태 정의법에 따라 온 세계가 널리 사용하고 있 다. 9) 그러나 최근에 와서는 형태학적인 분류가 반드시 유전적인 형대 (g ene· typ e) 를 나타내 주는 것은 아니라고 본다. Goldste i n 과 그의 동료들에 의 해 서 유전적 인 형 태 의 주류문 이 루 논 3 가지 형태가 기술되었다. 하나는 유전되어 내려온 가족력이 있 논 고콜레 스데 몰혈증 (b yp ercholes t erolem i a), 고중성 지 방혈증 (h yp er t r ig l­ yc erid e mi a) 그리 고 적 당히 복합된 고지 방혈증 (h yp erl ipi dem i a) 으로 분 리하였다. 그러나 이 연구에서 한 가지 l ip o p ro t e i n 형태에 의해서 유 전적인 장애가 기술되어진 것은 없다 .10-2) 최근에는 독정한 lip o p ro t e in의 결핍증 환자물 중심으로 이에 대 한 유전적인 영향 및 순환계 계통의 질병과의 관계문 방대하게 다 루고 있는 고찰문헌이 많이 있다 .13-24) 2 혈 장 lip o pr o te i n 의 분류 혈장 lip o p r ote i n 의 분류와 명 명 법 (no in encla t ure) 는 전동기 의 전 동운동에 기 초를 두거 나 또는 영 (sal t)용액 내 에 서 ultr a centr i f uga l fl o t a ti on 울에 의해서 정의한다. 이러한 척도에 기초를 두고서 분류 해 보면 정상인의 혈장 lip o p ro t e i n 은 전통적으로 네 가지 죽, chy lo mi cr on, VLDL (very low densit y lipo pr o te i n ) , LDL (low densit y lip op r o te i n ) , HDL (Hi gh densit y H p o p ro t e i n) 으로 분류한다. 이 혈장 lip o p r ote i n 의 분류와 구성 성 분은 다음 표 1 과 같다. 이 상의 네 가지 주요 분류 의 에 도 VHDL(very hig h densit y lipo p·

표 1 Plasma lip o p ro t e i n s 의 분류와 구성 251 )

ro t e i n) 이 있으며 이는 densit y g /ml 가 1.210~1.250 사이의 lipo p - rote i 1 1 을 말한다. 이상의 분류를 가지고는 모든 임상적인 조건에서의 분류가 충분치 못하다. 즉 obstr u cti ve live r di se ase type ]I. d y s li po p r ote in e mi a, abeta li po p r ote in e mi a, Tang ier dis e ase, LCAT 결 핍 증세 의 혈장 lipo p r ote i n 은 또 다르다.

개개의 lip o p ro t e i n 종류들은 각각 다른 종류와 양의 단백질을 함 유하고 있 다. 현재 에 는 세 계 적 으로 수궁이 가는 ap o lip o p ro te i n 의 명 명 법 (nomencla t ure) 은 없다. Alanp o vie 과 그의 동료는 개 개 lip o p- rote i n 종류에 따라서 각각의 함유된 단백 질 , 죽 ap o lip o p ro te i n 의 명명법을 제안하였다 .26-8) 즉 Ap o A,B,C 등이 제안되었다. 다른 조사자들은 ap o lip o pr o te i n 의 _COOH 끝의 아미 노산을 사용하여 서 구벌하기 도 한다. 16),29) ScanU 와 그의 동료들은 30> chromato g ra - p h i c 분리에 의해서 frac ti on 1[』 V 와 V 로 구별하기도 하며 또 다 른 사람들은 ap o lip o pr o te i n 을 gly c ine -ric h ap o p ro te i n 또는 hig h ly po lar pro te i n 으로 분류하기 도 한다. 31 ) 또한 ap o pr o te i n D 와 ap o pr o te i n E 에 대 한 상호의 이 견 때 문에 이 들은 대 때 로 th in - li ne 단백 질 또는 argi ni n e -ric h 단백 질 로 사용되 기도 한다. 26-7) 3 Lip o p ro te i n 의 구성 성 분 (1) Chy lo mi cr on 혈장내 에 서 대 부분의 중성 지 방은 chy lo mi cr on 에 의 해 서 이 동된 다 .32-3) 섭취된 중성지방은 십이지장에서 다시 유리지방산과 2-M G 로 가수분해된다. 그리고 흡수된 후에 장내벽에서 중성지방으로 합 성 되 며 또한 chy lo mi cr on 으로 영 합된다. 지 방산 가운데 에 서 탄 소의 수가 10 개 내지 20 개 이하의 것은 직접 문맥정맥으로 흡수된 다. Chy lo mi cr on 도 림 프계 통 체 계 에 의 해 서 th oracic duct 로 이 동 된다. 그래서 거기서 신체전체 순환계통으로 영합된다. 림프로부터 유리된 ch ylom i cron 은 순환되는 혈액내에서 유리된 것보다 단백질 함량은 적 고 인지 방함량은 높다. 34) 림 프에 나타나는 chy lo mi cr on 의 크기는 다양해서 지름이 300~5000A 이다. 이들의 대부분은 주로 중성 지방울 함유하고 있으며 중성지 방함유량은 chy lo mi cr on 의 크 기에 달려 있다. chy lo mi cro n 도 무게로 계산해서 약. 8% 의 인지

방과 5 % 의 콜레 스테 롤을 함유하고 있 다. ph osp h ati dy lc holin e 과 sp h in g o my e lin 이 주요 인지방의 구성성분이 다. 35) 림 프 chy lo mi cr on 내 의 단백 질함량은 적 고 다양하다. th oracic duct 에 서 유리 한 사람의 림 프 chy lo mi cr on 내 에 도 VLDL 에 함유하 고 있 는 모든 종류의 ap o li po p ro te i n 이 함유되 어 있 다. 36- 7 ) 구성 성분 의 함유량은 ap o p ro te i n C 가 66%, ap o p ro te i n B 가 22%, ap o p r - o t e i nA 가 12% 이다. 그런데 홍미로운 접은 Ap o A-I 과 A p o A- II 가 거 의 동량으로 함유되어 있는데 사람의 혈장내의 HDL 내에도 약 3 : 1 의 비율로 함유되어 있는 접이다 .19) 또 한편 Gl i ckman 과 K i rsch 37) 도 chy lo mi cro n 의 입 자가 크면 클 수록 작은 것에 비해서 Ap o B 의 함량이 커진다고 하였다 .38) 더 나아가서 장내 chy lo mi cr on 을 혈장과 함께 배 양(i ncuba ti on) 시 키 면 Ap o C 는 얻어 지고 ap o lip o p ro te i n B(Ap o B) 는 손실된다고 하 였다. (2) VLDL(very low densit y lip o p r ote i n ) 사람에게서 VLDL 입자도 내자 (endo g enousl y)로 합성된 중성지방 울 이동시키는 주요 운반체이다 .3 5 ) VLDL 입자의 크기는 직경이 280~750 A 이며 이 입자의 크기도 중성지방함유량과 직접적으로 관련이 있다. 그리고 인지방과 단백질함량과 입자의 크기 사이에 는 역의 관련이 있다. VLDL 위 구성성분을 무게로 측정해 보면 단백질이 8~10% 이며 지방이 90~92% 이다 . 3 5 、 지방 중에서 중성지방이 가장 양적으로 많 은 것으로 56% 나 되며 인지방 평균함량은 19~21% 이고콜레스테롤 은 17 %이 냐 VLDL 내 의 este r if ied : uneste r if ied 콜레 스테 롤의 비 울은 거 의 1 : 1 이 다. ph osp h ati dy !ch olin e 과 sp h in g o my e lin 이 가장 많은 인지방이다. VLDL 은 ap o lip o p r ote i n 구성 성 분으로 보면 대 단히 다양한 물질 이 다. 39-4o, sodiu m decy l sulfa te 와 같은 dete r ge nt 가 존재 하면 지 방이 없는 VLDL 로 유리 용해될 수 있다. 그리고 sep h adex G-

100 으로 분별(fr ac ti ona ti on) 시킨다. 분리된 단백질은물리화학적 목 성 으로 보나 면역 학적 목성 으로 보나 LDL 의 주요 ap o lip c p r ote i n 인 Ap o B 와 같다 .4 1) 비중으로 측정해 보면 Ap o B 는 VLDL 총 단 백 질 중에 서 35 %를 접 한다고 한다. 42> Radio i m muno assay 에 의 해 정 량을 해 보면 Ap o B 는 VLDL 총단백 질 중 20~30% 를 점 하고 있 다고 한다. 43-4> sep h adex G - 100 에 의 해 서 분리 해 낸 마지 막 부분 에 argi ni n e ri ch 단백질과 Ap o C 가 함유되어 있다 . 4 0),4 5-6) 고지방혈증의 정도와 연령이 높아질수록 Ap o C 단백질의 비교중 가량은 개 인에 따라서 달라진다. 4o> VLDL 의 입 자크기 가 큘 수록 Ap o C 의 함량이 비교적 많으며 Ap o B 의 함량은 비교적 적다 •39) 면 역 화학적 (im munochemi ca l) 방법 에 의 해 서 분리 해 보면 VLDL 은 Ap o A 도 소량 함유하고 있음이 나타났으며 47) 그 함량은 VLDL 총 단백질 함량 중 1% 이하였다 .48) (3) LDL( low densit y lip o p r ote i n ) 정 상 미 국남자 공복시 의 평 군 LDL 농도는 400mg /1 00ml 이 며 여 자는 340m g /100ml 이다 .35> LDL 은 약 75% 가 지방이며 25% 가 단 백질이다 .35) 이 지방의 구성성분을 무게로 축정해 보면 콜레스테롤 es t er 가 50% 이며 인지방이 30%, unes t e rifi ed 콜레스테롤이 10% 이 며 중성 지 방이 10 %이 다. ph osp h ati dy !ch oli ne 과 sph in g o my e lin 은 전체 인지방함유량 중 각각 65% 와 25% 를 접유한다. LDL 지방중 lino leic acid 가 주요 지 방산이 다. LDL 의 입자는 거의 구형이며 크기도 거의 같은 크기이다. 혈액 내에 촌재하는 LDL 입자의 80% 가 그 직경이 210~250/\ 사이의 것 이 다. 49) 보고되 어 전 LDL 분자량은 2~3. 5 X 106 으로 알려 져 있 다. 50-3) LDL 의 소입 자 (sub fr a cit on) 가 밀도 (dens ity) 1. 019~ I. 063 g /ml 사이 에 서 유리되었다 .53-6) 이들 소입자의 분자량은 각각 다르지만 각각 LDL 입자내에 함유된 단백질의 양온 510,000 으로 일정하다. LDL 에 함유된 주요 ap o p ro te i n 은 Ap o B 이 다. 특정 한 면역 학적 분석 방 법에 의해서 측정해 본 결과 건강한 사람의 혈청내에는 Ap o B 가

90 土 2 4 m g / 100ml 정도 함유되어 있다 .57) Lee 와 Alan p ov i c58 - 60) 에 의 해 서 LDL 내 에 Ap o C 와 Ap o A 가 소량 함유되었음이 보고되었다. Ap o C 는 밀도 1.006~1 .0 19g /m l 사이 의 것 에 서 발견되 며 Ap o A 는 밀도 1. 050~1 . o63g / m l 사이 의 것 에 서 발견되 었 다. 이 에 부과해 서 Kos t ner 6 1) 도 HDL 입 자로서 밀도 가 1.073~1.125g /m l 사이의 것에서 오로지 Ap o B 만이 함유되었 음을 보고하였 다. LDL 은 사람이 아닌 다른 동물, 죽 쥐 , 62- 3) 닭, 64) 돼 지 , 65) 고래 66) 와 유인원 67 - 8) 에 서 유리 되 었 다. (4) HDL (hig h densit y lipo pr o te i n ) HDL 은 lip o pr o te i n 중에 서 입 자의 크기 가 가장 작은 것 으로 이 의 직 경은 90~120A 이다 . 4 9> HDL 구성성분 중 소량 함유된 HDL1 은 밀도 1. 050~1.0 6 0 g / ml 사이에서 유리되었으며 이는전동기상에 서나 면역화학적 독 성에 있어서 HDL2 와 유사하다 . HDL 은 이의 소립자로 다양한 방법에 의해서 분리해서 유리하였 다. 죽 초원십 분리 에 의 해 서 69' ge l elec t ro fo cuss i n g에 의 해 70- J) 분 리 하였 다. 그러 나 사람의 소립 자 각각의 HDL2, HDL3 의 생 리 적 톡 칭 은 아직 모른다. 그러 나 사람의 혈장내 의 HDL2 와 HDL3 의 함유 바울은 여러가지 생리적 그리고 병리적 측정기준으로 많아 이용된 다. 페경직전에 있는 여자는· 남자에 비해서 HDL2 의 혈액내 함량이 3 배 나 높으며 이 는 HDL2 오}- estr o g e n 함량 수준 사이 의 관계 를 나 타내 주고 있 다고 본다. 74-5) 무게로 보면 HDL 의 반이 지방으로 구성되어 있다. 지방 중에서 그 구성성분을 보면 인지방이 42~51% 이며 콜레스데몰이 32% 그 리고 중성지방이 10% 이다.J S) 인지방 중에서 보면 ph osph ati dy lc ho-lin e 이 총 인지 방 중 70~80% 이 며 sph in g o my e lin 이 12~14 % , ph os- ph ati dy ls erin e 과 ph osph ati dy li n o sit ol 은 소량 함유되 어 있 다. lino leic acid 가 콜레 스데 몰 este r 의 주요 지 방산으로 되 어 있 다. HDL 의 단백 질 부위 는 Ap o HDL 의 DEAE-cellulose chromato g - ra p hy 31) 에 의하거나 또는 sep h adex G- 20076) 에 의해서 분리해 보.

면 COOH 끝이 glu ta mi ne 인 두 종류의 단 백 질이 유리 된다. 이 두 종 류의 ap o p ro te i n 을 Ap o A-I 과 Ap o A- 1 1 로 기 술 했 다. Ap o A-I 과 Ap o A-11 의 함량은 HDL 의 소립자 사이에서 각각 다르다. Kostn er 와 그의 동료 4 7) 와 Borcet 와 Alad j em 7 ” 에 의 하면 Ap o A-I 과 Ap o A-11 의 함량비 는 HDL2 에 서 가 HDL3 에 서 보다 크다 고 하였 다. 이 에 부과해 서 HDL 은 소량의 Ap o C 와 thi n - l in e 단백 질과 argi ni n e ric h 단백질도 함유되어 있다. (5) Li po p ro te i n ( a) [L P(a)] LP(a) 는 LDL 과 많은 특칭이 유사하지만 이는 따로 분리해서 LP (a) 로 고려하여야 한다. LP(a) 는 혈장내에서 densit y 1.0 50~I.120 g/ ml 사이에서 유리되며 이의 분자량은 5 X 10 이며 a g arose 전기영 동 (elec t ro p hores i s) 에 서 pr e fi 운동을 나타내 었 다. 78- 9> LDL 과 LP(a) 의 지방구성성분은 유사하지만 이들의 단백질구성은 상당히 다르 다. LP(a) 에서 지방울 제거하면 Ap o B 가 65%, album i n 이 15% 그리고 Ap o LP(a) 라고 불리는 독특한 단백질이 함유되어 있다. 미국 사람에게서 LP(a) 는 평군농도 1 4 m g /100ml 정도로 존재한 다. 이 농도는 나이, 성, 지방농도 또는 십장동백병과도 일률적인 관련이 나타나지 않는다 .so 2> LP(a) 의 기능적 목 칭은 아직 모론다. 그러나 사람 이외의 다른 동물에게서는 분리되었다는 보고가 없다. (6) Lip o p r ote i n X 담관장애 (Bi liar y obs tr uc ti on) 나 LCAT 결 핍 환자에 게 서 비 정 상 lipo - pro te i n 인 LPX 가 나타난다. LP X 는 많은 양의 인지 방과 uneste r i- fied 콜레 스테 물을 함유하고 있 다. 83-5) 그러 나 LCAT 결핍 울 모든 사람의 담관장애와 관련해서 생긴 LP X 의 출현원인으로 볼 수는 없다. 86-9) Se i del 과 그의 동료도 LP X 는 Ap o A 가 결핍되어 있다고 지적 하였다 .90) 이 현상은 이러한 사람이 바정상으로 Ap o A 를 합성한 결과 나타나는 현상으로 이 비정상 lip o p ro t e i n 은 지방과 결합되지

가 않는다고 하였다. 4 A p o lip o p ro t e i n 의 대 사와 기 능 (1) Ap o lip o p r ote i n A I) 물리적 특징 Ap o A-I 과 Ap o A-II 가 HDL 의 주요 단백질 구성요소이다. 이들 A p o p ro t e i n 둘은 면역학적으로 구별되며 이들은 사람의 HDL 로부터 쉽 게 얻 어 진다. 그리 고 여 러 가지 의 chromato g ra p h y 방법 에 의해서 분리된다 .9 1) Ap o A 一 1 은 구조에 있어서 대부분이 나선구조 (hel i cal) 이다 .92} 이 단백 질은 glu ta m i ne 이 COOH 기 끝에 있 으며 NH 피 끝에 는 asp a r tic ac i d 가 있 으며 iso leucin e 은 함유되 어 있 지 않다. Ap o A-I 은 LCAT 의 활성제로 알려쳐 있다 .93' Ap o A-I 과 Ap o A - Il 의 야 미 노산 배 열 (se q uance) 도 알려 졌 다. 94- 8 )

표 2 사 람의 혈 장내 a p o p ro t e i n 들의 목칭 99)

Ap o A-I 은 한 줄기 의 po l!pe p tide chain 으로서 2 4 3 개 의 아미 노산으로 구성되어 있다. 아미노산의 배열에 관해서 Breever 와 그 의 동료 97) 가 보고한 적 이 있 다. 이 보고내 용은 이 보다 앞서 보고한 내용과 비교해 보면 몇 군데의 아미노산의 배열이 다르게 되어 있다. Ap o A-I 은 DEAE 이 온교환 chromato g ra p h y 에 의 해 서 두 가지 다른 형태가 분리가 되나 이들의 아미노산 구성이나 배열로 보} 서 다를 것이 없으며 십지어 면역학적으로 같은 반응을 보이므로 이 두 물질의 차이가 어디에서 기인하는지에 대해서는 아직 모르고 있다. Ap o A-TI (sin g l e p ro t e i n) 는 단순한 단백 질로 분자질 량 (molecular mass) 이 17, ooo dalto n s 이 다. 이 는 하나의 S-S 결합을 환원시 킵 으 로써 2 가닥의 같은 pe p tide 로 분해 되 며 분자질 량이 s, 500 dalto n 이 다 .98),100) 이 p e pti des 는 77 개의 아미노산으로 구성되어 있으며 COOH 끝에 는 glu ta m i ne 이 있 고 NH2 끝에 는 pyrr olid o ne carboxy li c acid 가 있 다. 그리 고 이 두 pep tide s 들은 his t i din e , argi ni n e 그리 고 try ptop h an 이 결핍 되 어 있 다. Ap o A 와 지방과의 사이에서의 상호작용에 대해서 광범위하게 연 구되 어 왔다. 10D Ap o A-I 과 Ap o A-TI 는 ph osph ati dy lc holin e 과 결합되 어 서 단백 질-인지 방 복합체 로 존재 한다. 92) 밀도가 1. 063 ~1.2 lg/ m l 사이에 유리된 HDL 내에는무게로 계산해서 40% 의 단 백질이 함유되어 있는 인지방과의 복합체가 있으며 이 물질은 또한 콜레스데를 es t er 과 영합되어 있다. Ap o A-I 이 지 방과 복합될 때 Ap o A-I 의 2 차 구조 (secondar y s tru c t ure) 가 53% 에서 63% 로 증가된다. 이와 유사한 결과가 Ap o A-I 에서도 나타난다. 이 두 결과에 의하면 지방과 단백질의 상호 작용은 Ap o A 의 2 차 구조를 증가시 킨다고 볼 수 있 다. 102) 요즈음 보고된 바에 의 하면 Ap o A-I 과 Ap o A-TI 두 물질은 용이 하게 자신이 결 합되 어 서 self -as soci at e olig o mer 를 형 성 한다. 그리고 이 자신결합은 이들 단백질의 2 차와 4 차(t er ti ar y str uc tu r e) 구조에 주요한 변화를 초래 한다. 103 구) Ap o A 단백 질의 2 차 구조의 변화로 미 루어 보여 준 결과는 Ap o A

와 지방과의 재결합현상은 단백질과 단백질 상호작용만으로 기인된 다는 것을 암시해 준다. 2) Lip o p r ote i n 내 의 Ap o A Ap o A lip o p ro t e i n 은 혈장내에서 흔히 HDL 밀도의 법위내에서 발견 된다. HDL 질 량의 50% 가 단백 질이 며 30% 는 인지 방이 고 나머 지 20% 가 콜레스테롤이다. Phosph ati dy lc holin e 과 sph in g o my e lin 함량비 가 5 : 1 이 며 este r i- fi ed 와 유 리 콜 레스테롤 함량비가 3 : 1 이다. HDL 내에는 Ap o A 와 Ap o C 가 함께 발견된다. 그러나 Ap o A 가 전체 HDL 단백질의 90 %나 되며 Ap o A- I 과 Ap o A-II 의 무게당 함량비가 약 3 : 1 이 다. 91 ) HDL 은 습관적으로 두 종류의 밀도 (dens ity)로 나눈다. 죽 HDL2 (d:1. 063 ~1. 125 g / ml ) 와 HDL3 (d:1. 125~1. 21 g /ml) 이 다. HDL2 의 분자 질 량은 360 . ooo dalto n s 이 며 이 는 60% 가 단백 질이 고 4 0% 가 지 방이 다. 이 에 비 해서 HDL3 의 분자질량은 175, 000 dalt on s 이 며 약 55% 가 단백질료 되어 있다. Phosph ati dy lc holin e 과 sph in g om y e lin 의 함량비 와 유리 콜레 스테 몰 과 este r if ie d 콜레 스테 를의 비 례 는 HDL2 에 서 가 HDL3 에 서 보다 높 다. 108) 그런데 보고된 Ap o A- I 과 Ap o A-II 의 함량비 를 HDL2 와 HDL3 에서 비교해 보면 이는 대조적인 현상을 나타내는데 어떤 보고서 에 는 HDL2 가 높게 보고되 며 109-12) 다론 보고서 에 는 낮게 113) 그리고 같게 11 4 ) 보고된 것도 있다 . HDL 내에는 서너 개의 다론 단백질이 존재한다고보고되었다. 죽 Ap o A,B,C,D,E 둥이 보고되어 있다 .109 - 16) 이들에 대한 보다 많 은 연구가요구된다. HDL 모델이 화학적, 물리적 그리고 효소로서의 연구가 NMRS (nuclear mag ne ti c resonance s p ec tr osco py)를 사용하여 보고되 어 있 다. 117-119) 이 연 구보고에 의 하면 HDL 은 구상의 mi ce ll 이 며 직 경 이 90~120A 정 도이 고 인지 방의 극성 (po lar) gro up 이 이 mi ce ll 밖울 싸고 있 어 서 수용액 과 상호작용을 하여 , glo bular 단백 질인 Ap o A

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electroimmunoassay )���<�\� �ɷX���. �

보고하였 으며 , 124) 또한 다론 보고자들은 거 의 같다고 보고한 사람 도 있 다. 111-2), 120), 123) LCAT 가 결핍된 환자는 Ap o A-I 과 Ap o A-Il 의 혈장내 함 량이 정상인의 30% 밖에 되지 않으며 h yp erch y lom i cronem i a 환자 에게서는 정상인의 25% 밖에 되지 않는다 .112) 또한 가족적인 유전 HDL 결핍환자 (Tan gi er d i sease) 는 Ap o A-I 의 혈장내 수준이 정상 인의 1% 미만이며 Ap o A - Il 는 정상인의 7% 정도로 낮다 •112) 나 25-6) 혈장내 Ap o A- I 과 Ap o A-Il 의 수준은 HDL 내의 콜레스테롤 수준과 상호관련이 있다 .III) 많은 대상자를 상대로 조사해 본 결과 HDL 내 의 콜레 스데 몰함량의 저하로 관상동백 중이 관련되 어 있 다 .127 ― 30) 이 결과는 HDL 이 콜레스데룬의 조직으로부터의 이동에 중요한 역 할이 있 음을 보여 준다. 131 ) 혈장내 콜레 스데 물의 수준은 장거 리 육상선수에 게 서 나, 132 ) 페경 직 전의 여 자에 게 서 , 133i estr o g e n 에 의 해 서 , 134) 또는 nic o ti ni c acid 두 여 에 의 해 서 135) 감소된다. 또한 고중성 지 방혈증 (h yp e rtrig l y cer i dem i a) 환자나 고당식사를 하는 사람에게서도 감소된다 .135),141) 3) 대사 Ap o A 단백질의 합성부위가 어디인지를 알아내는 것이 숙제로 남아 있 다. 쥐 의 pe rfu s ed ;;:&실험 에 서 보면 HDL 이 간으로부터 분 비된다. 그러나 이 HDL 은 혈장의 HDL 과 구성성분이 다르다. 죽 Ap o E 의 함량이 높고 Ap o A-I 의 함량이 대 단히 낮다. 137) 보다 최 근의 쥐 의 간 pe rfu s ed data 에 의 하면 간은 신생 원판상 의 HDL 입자를 분비하는데 이의 구성성분을 보면 Ap o E 와 Ap o A-I 의 함량비 가 10 : 1 인데 비 해 서 혈청 구상의 (sph eric a l) HDL 은 이 비 가 1 : 7 이 다. 138) 이상의 결과를 종합해 보면 간은 Ap o E 가 높고 A.po A-I 이 아주 적은 신생 HDL 을 생성한다고 본다. 이 신생 HDL 은 원판상 이며 LCAT의 작용을 방해하는 특별한 조전하에서 보면 유리콜 레스데풀의 함량이 높다. 그러나 Ap o A-I 이 소장에서 합성이 되며 여기서 합성된 Ap o

A-I 이 HDL 에 나타나는 것으로 보아 소장이 또한 HDL 의 합상 부위가 될 수 있다고 보고하고 있다. 묵벌 히 지방흡수가 일어나게 되 면 소장에 서 도 A po A-I 이 합성 된다. 139-40) 이 러 한 발견 은 이 전 에 보고된 A po A-I 의 주요 급원은 소장이라고 한 보고와 비교 . 된다 .137) 요즈음은 사람의 림 프 chy lo mi cr on 내 의 A po A-I 과 A po A - ll 는 혈장내 HDL A po A-ll 의 전구체 가 될 수 있 다고 본다. 122 ) 또 한편 쥐 의 실험 에 서 보면 소장이 Ap o A- I 함량이 높은 chy lo - m i cron 과 HDL 입자를 생성할 수 있다고 보고되었다 .l41) 이상의 것을 종합해 보면 소장으로부터 유리된 A po A-I 입자가 혈장내로 들어갈 수 있다는 개념은 거의 일정하게 확립되어 가고 ­ 있는 것으로 본다. 사람의 HDL 의 a p ol ip o p ro t e i n 대사에 관한 연구가 이루어지고 있 다. 혈장 HDL 의 ap o lip o p ro t e i n 의 반감기는 정상인에게서 3.5~ 5.8 일 135),142 - 4) 로 보고되었다. 이는 HDL 자체의 반감기와 유사하다 고 하였다 .1 43 ) 순수한 단백질을 신체내에 주사로 주입시키면 주입 된 단백질량의 90% 가 HDL 에서 발견된다. 이 결과는 혈장내에서 Ap o HDL 이 쉽게 HDL 과 재결합할 수 있다는 증거를 보여준 것 이 다 .143) 125I 로 동위원소처리된 HDL( l. 09~ 1. 21 g /ml) 을 가지고 정상인에게 서 kin e ti cs 를 연구했으며 특히 HDL 내 에 서 A po A-I 과 A po A - ll 의 특정한 활성에 대해서 정상인에게서 14 일간 연구하였다. 이 연구에 서 도 A po A-I 과 A po A-ll 의 붕괴 (ca t abol i s i s) 윤은 거 의 같은 것으로 나타났다 .135) 그러나 요즈음 HDL 과 결합되어 있는등 위 원소 iod i ne 으로 처 리 된 ap o lip o pr o te i n 의 주사 후에 관찰되 어 진 결과는 rad ioi o d in a te d 된 A po A-I 이 A po A 내 보다 빠르게 붕 괴된다고 보고하였다 .145) 그러나 이 연구자는 동위원소처리된 Ap o A-I 이 HDL 과 재결합된 것이 HDL 내의 동위원소처리된 A po , A-I 보다 빠른 속도로 붕괴 된다고 하였 다. 146) 이 현상의 차이 에 대 한 기전이 규명되어져야 할 것으로 본다. HDL 붕괴 속도는 사구체 영 환자, 142> hy pe rchy lo mi cr onemi a 환자로.

SYN TH E SI S

서 특히 고중성지 방혈증환자에 서 3) 빠르 다고 보고되어 있다. 도한 고당석사룰 하 는 사람과 1351 Tang ier 환자 147) 에 게 서 도 이 HDL 붕괴 속도가 빠르다고 보고되 어 있 다. HDL 의 붕괴속도가 혈장내 HDL 수준 조 철작용의 주요 역할을 하는 것으로 생각 한다. HDL 내 의 ap o pr o te i n A 의 기 본모형 을 그립 1 에서 보여주고 있다. 그래서 이의 대사 를 알아보기 위해서 SAAM 컵퓨터 프로그램을 이 용하 여서 연 구하였다 .135 ) 이 결과에 의하면 HDL(1. 0 9 ~1. 2l g / ml) 의 단백질합성률은 정상 인 8 인

의 평군치가 s.2om g / k g / 1 일이었다. 이때 이 8 인은 균형된 석사로 모두 같 은 양의 칼로리 를 섭취하였다 .135 ) 그러나 HDL 합성물은 정상인 8 인 중 4 인은 고당식사의 영향을 받 지 않는 것으로 나타났으며, 2 인에게서 nic o ti ni c ac i d 를 주었을 때 약간의 감소가 있었다. HDL 덩어티의 62% 가 혈장부위에 촌재하며 8% 가 다론 부위에 존재한다. HDL 혈장내 입자의 붕괴속도(fr ac ti onal cata b olic rate : FCR) 는 0.113/da y이며 이 속도는 혈장 이의에 존재하는 HDL 입자의 붕괴 속도, 즉 o. 122/day 와 유사하다. 또한 80% 탄수화물 식사를 섭 취하면 혈장내 HDL 입자 붕괴속도가 39.1% 나 증가된다. 그러나 nic o ti ni c a ci d 를 먹이면 붕괴속도가 4 2.2% 나 감소되었다. 혈장내의 HDL 붕괴속도와 혈장 밖의 HDL 붕괴속도는 서로 역의 관계에 있다. 또한 HDL (1. 09~ 1. 21 g / ml) 의 평군 단백질량이 20% 감소되면 콜레스테롤은 32% 나 감소된다고 보고되었다. 이 보고는 고당식사로 HDL 붕괴속도가 증가되었을 때 관찰되어전 것이다 .135) HDL 붕괴에 영향을 미치는 결정적인 인자를 규명하기 위해서는 더 연구되어져야 한다. 그러나 동물실험에서 지적된 바에 의하면 간과 신장조직 의 lys osomes 이 HDL 붕괴 에 주요 역 할울 한다고 하

였다 .148-50) 또한 간조직 이외의 조직이 HDL 붕괴에 지배적인 역할 이 있다고 했 다 .151 - 2) 또 한편 chy lo mi cr on 의 Ap o A 가 HDL Ap o A 의 선행 물질이 라고 보고되 었 다. 1 22 ) 그리 고 또한 Ap o A- I 과 Ap o A-Il 가 HDL 내에서 유사한 울로 붕괴된다고 하였다 .135) 이들에 대 한 보다 많은 연구가 진행되어야 한다. (2) Ap o lip o pr ote i n B 1) 물리적 특성 Ap o lip o p ro te i n B 는 혈장내 ap o lip o pr o te i n 중에 서 특 칭 이 가장 덜 알려 진 것 이 다. 153) 막단백 질과 유사하게 도 ap o lip o p ro te i n B((Ap o B) 는 수용액 중에 고농도의 dete rge nt 가 촌재 하지 않는 한 녹지 않 는다 .154) Lipo p ro te i n 입 자내 에 ap o p ro te i n B 의 분자수는 아직 모르며 또한 Ap o B 의 정확한 분자량에 대해 여러가지 이견이 있으나 보고 되 어 전 것은 10, 000~250, ooo dalto n s 으로 추정 된다. 153> ap op r o te i n B 의 아미 노산 구성 성 분은 다론 ap o lip o p ro te i n 과 유사하다. Ap o B 의 분자량 전체 의 5~6% 가 탄수화물이 며 , mannose, ga lacto s e, fruc to s e, glu cose, glu cosami ne 그리 고 sia l ic acid 를 포함하고 있 다. 153) Ap o B 의 glu cosid e sid e chain 하나의 배 열 이 보고되 어 있 다. 155) 2) Lip o p ro te i n 내 의 Ap o B Ap o 底 분명한 면역학적 특징이 있으며 면역학적 분석(i mmuno .a ssa y)에 의해서 양적으로 분리될 수 있다. 정상인의 혈장내의 Ap o B 의 농도는 70~100m g%로서 주로 LDL 내에 촌재한다 .156-9) Ap o B 는 세 종류의 lipo pr o te i n 죽 chy lo mi cr on, VLDL 과 LDL 에 촌재 하는 단백질의 구성성분으로 나타난다(표 4 참조). 혈장내 에 Ap o B 가 결 핍 된 A-Beta lipo pr o te i n e mi a 환자에 게 서 는 위 의 어 느 종류의 lipo p ro te i n 내 에 도 Ap o B 가 존재 하지 않는다. 160) 림 프, chy lo mi cr on, 혈장내 VLDL 과 LDL 내 에 함유되 어 있 는 단

표 4 Lip o p ro te i n 내 의 A pop ro t e i n 의 양 99) C%hy olof m ti oct ra o l n so•f lipoVp L rDo Lte 6i .n prLo Dtc L:bn I HDLb Ap op ro tc i n A· I 7. 4 Trac e 67 A· II 4.2 Trace 22 B 22. 5 36.9 98 Trace C·I 15 3.3 Trace 1-3 c-n 15 6.7 Trace 1 一 3 C-lll 36 39.9 Trace 3-3 D + E 13. 0 Trace + Tota l 100 100 100 100 a Ly m p h, b Plasma

백질내의 Ap o B 의 평군함량은 20%, 40% 그리고 98% 가 함유되 어 있다. Ap o B 와 용해성단백질 (A p o C 와 Ap o E) 사이의 질량비는 입자 의 s f울이 감소될수록 161) 또한 입자의 직경이 감소된 162) VLDL 입 자내에서 증가된다 . 3) Ap o B 의 대사 쥐의 실험견과에서 보여준 바에 의하면 Ap o B 는 간과 소장에서 합성 되 어 서 chy lo mi cr on 과 VLDL 에 영 합되 어 서 혈류내 로 들어 간 다 .137-8),163 - 4) 이 결과는 사람에게서도 같다고 본다. Ap o B 도 사람 의 장접막세포내에서 면역학적 분리방법에 의해서 촌재여부가 알려 졌 다. 165) Ap o B 는 간과 소장으로 중성 지 방 이 동시 에 필수물질로 나타난다. 혈장내 에 Ap o B 가 결핍 된 abeta l ip o p ro tc i n e mi a 환자의 경우 세포내에 다량의 중성지방이 촌재하는데도 불구하고 160) 중성 치방이 혈액내로 들어가지 않는다. VLDL 의 단백질 부위는 LDL 의 단백질 부위가 되는 선행물질로

이 용된다고 1950 년대 연구자 Volwi ler 166l 둥과 Git l i n1 42 l 둥에 의 해 보고되 었 다. 1960 년대 에 들어 와서 VLDL 의 단백 질 부위 에 12sr 동위원소를 이용하여 연구한 결과 153),1~, - 9> VLDL 의 Qpo pr o te i n B 가 LDL 로 대사되는 대사경로가 발표되었다. 사람의 혈청내의 VLDL 을 전할( 全血 ) 또는 유리된 다른 lip o pr o - tei n 과 배 양(i ncuba ti on) 시 켰을 때 VLDL 내 촌재 하는 ap o pr o te i n B 가 다른 lip o pr o te i n 내 의 ap o pr o te i n B 와 교환되 거 나 이 동되 지 않 은 것을 발견하였다. 그러나 12 안동위원소로 처리된 VLDL 을 사람 에 게 주사한 후에 는 모든 ap o pr o te i n B 의 활성 은 VLDL 내 에 서 발 견되었다. 그러 나 후에 Ap o B 의 활성 이 IDL(1. 006~1 . 09l g / ml) 에 서 더 나아 가서 LDL 에 나타난 것 으로 보면 VLDL - B 와 LDL- B 사이 가 선행 물질과 최종물질의 관계에 있음이 나타났다. LDL 내 의 동위 원소로 처 리 된 ap o p ro te i n B 를 사람에 게 주사하였 울 대 110> VLDL 내 에 LDL 의 ap o pr o te i n B 가 나타나지 않는 것 으 로 보아서 ap o pr o te i n B 의 VLDL 로부터 LDL 로의 이 동은 일방동 행 으로 보고 있 다. 이 러 한 lip o pr o te i n 의 상호전환은 lip o pr o te i n lipa se 에 의 해 서 진행 된다. hep a rin 을 주사하면 lipo pr o te i n lip ase 의 활성 은 크게 축전되 며 따라서 VLDL 입 자로부터 의 apo pr o te i n B 가 궁극적 으로 IDL 로 이 전된다. 153) , 167) 이 상의 결과로 마 루어 브딘 ID L 은 VLDL 이 lip o pr o te i n lipa se 와 작용하고 난 직후에 형성되는 중간산물이라고 볼 수 있다. 한편 VLDL 은 lip o pr o te i n lip a se 가 많이 함유되 어 있 고 hep a ri n 으로 처리된 혈청과 배양시키면 IDL 과 유사한 입자가 형성된다고 보고 되었다 .171-4) 또한 LDL 과 유사한 입자도 함께 생성되었다 .174) 이러한 in vit ro 실험의 결과는 생성된 IDL 에는 ap o pr o te i n C 의 함량은 거의 없으 며 VLDL 을 선행물질로 한 ap o pr o te i n B 가 거의 단백질의 전체를 접유하는 것으로 나타났다. Lipo pr ote i n lipa se 에 의 해 서 지 방이 분해 되 는 동안에 입 자는· 중성 지 방 및 인지 방 묵히 ph osph ati dy lc holi n 그리 고 유리 콜레 스테 롤을-

잃어버란다. 실험쥐의 ap o p ro te i n B 의 체내 대사과정은 125I 와 14C 동위원소를_ VLDL 에 부착시 켜 서 연구하였 다. 175 一 ” 이 연구의 결과는 사람과 유 사하다 고 생각한다. 쥐의 혈장내 VLDL 의 ap o p ro te i n B 는 쥐 혈 장 내 의 소 량의 IDL 내의 선행물질이다. 여하튼 VLDL 에 존재하는 ap o p ro ~cin B 의 소량인 약 10~30% 가 IDL 로 전환된다. 그리 고 VL DL 의 ap o p r ote i n B 는 순환하는 혈액으로부터 직접적으로 이등 되 어 나 아간 다. 즉 간이 VLDL 의 ap o p r ote i n B 를 분해시키는 주요 장기 카 된 다. 전자연 미 킹을 사용하여서 rad i oau t o g ra ph y에 의한 관찰 결과, l i p o pro t e ir. 은 상 호 전환되거나 분해되기 전에 앞서 간세포 표면막에 농 축되 어 있 음 이 발견되었다. 이 사실은 간세포 (he p a t oc yt e) 표면에 독정 한 rec ep tor sit e 가 있 을 가능성 을 지 적 해 준다. 178) 이상의 연구는 쥐에게서 혈장내 LDL 수준조철기전의 의십접을 설 명해 준다. 죽 VLDL 이 LDL 로 전환되기에 앞서 혈장내에 생성되 는 중간산물의 소실되는 속도 (clearance) 조철을 설명한다. 그러나 이 대사과정은 오로지 쥐에게서 나타난 것이지 사람을 포함한 다른 동 ­ 물에게서는 더 연구되어져야 한다. 125I ~ 동위원소로 처리된 VLDL 을 사람에게 사용하였을 때의 대사 과정이 및 및 연구자에 의해서 연구되었다. 정확한 ap o p ro te i n B 의 kin e ti cs 분해 과정 , 죽 VLDL-B->IDL-B-.LDL-B 로 상호전환 가능성 은 mul ti -com p ar t men t al 접근법을사용하여서 연구하였다. 이 연구는 1 4 인에게 행해졌다 .167-9)>179) 그 대사과정은 다음 그림에서 보여준 ­ 다(二 림 2 참조)． 이 연구에 포함된 4 인은 정상인이었고 나머지는 Ty pe II b hy pe rlip o p ro te i n e mi a, Ty pe IlI hyp e rlip o p ro te i n e mi a, Ty pe N hy pe rlip o p ro te i n e mi a 환자였 다. C( 2 대사경로는 정상인에게서 ap o p ro te i n B 가 사라쳐 가는 경로를 표시한 것이다. /3－경로는 지방이 제거된 VLDL 을 여분으로 사용하 여서 VLDL-B 가 type II hy pe rlip o p r ote n emi a 환자에게서 연구되 었 다. 19- 경 로는 새로이 분비 된 VLDL 입 자로부터 보여 준 경 로이 다. 그러나 이 경로는 정상¢경로에서 지방을 제거한 과정을 따라서 메

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사된 마지막 단계에서 형성될지도 모른다고 생각한다. /3·경로를 따라서 이루어지는 VLDL-A p oB 입자의 독 특 한 대사과 정은 VLDL 과 IDL 밀도법위로부터 Ap o B 가 대단히 서서히 사타지 고 있으며 이 경로를 통해서 대사되는 VLDL 의 Ap o pr o te i n o p B 의 양은 약 1/8 정도이고나머지도 야경로를통해서 붕괴된다. g·경 로 로 붕괴 될 때 도 LDL 비 중범 위 의 lip o pr o te i n 은 지 나쳐 버 리 게 된 다. X-VLD 냐 동위원소처 리 된 VLDL 로써 이 는 ap o pr o te i n B 의 빠 론 붕괴 경 로를 따라서 붕괴 되 어 서 iod id e po ol 로 들어 간다. X-VLDL 이 정상 VLDL 비중범위의 것과 같은 것인지에 대해서는 이 연구 에 서 해결을 보지 못하였다 .179) IDL 내 의 ap o pr o te i n B 는 a-VLDL 입 자로부터 온 것 이 며 이 는 따 - 경 로의 직 접 적 인 산물이 다. IDL 내 의 apo pr o te i n B 는 두 경 로에 의 해서 붕괴된다. 첫째는 LDL 로 전환되는 것과 둘 째 는 혈액으로 부 터 직 접 적 으로 이 동되 어 나가는 것 이 다. a2-VLDL - B 의 IDL-B 로의 전 환율온 정 상인에 게 서 2. 8~2. 6/ 일 (입 자p ool/da y)이 며 hy pe rt rigly c e- .ri dem i a 환자에게서는 그 울이 낮아서 o.7~1.4/ 일이다. IDL - B 가

LDL - B 로의 전환율은 VLDL - B 에 서 IDL- B 로의 전환율과 유사하 다 .179) 정 상 인에게서의 A p oB 합성치는 1 일에 7.13~11.36mg / kg 사이 이 며 hy pe rIip o p ro te i n e mi a 환자에 게 서는 1 일에 4. 63~11. 40mg / kg 사이 로 보 고되었다. 그러나 환자의 경우 T yp ellI 와 중간사슬길이의 중성지 망 Ty pe I 환자는 제의되었다. 정상인의 모돈 ap o p ro te i n B 합성은 따 - VLDL 경로 를 통해서 이루어지며 환자의 경우도 Ty pe I 과 Ty pe I Ib 그리 고 T yp eN 환자도 마찬가지 경로를 통해서 이루어 진다 . 그 리 나 T yp e lli 환 자(치 로룹 하고 있든지 안하든지 모든 경우 포함)나 Ty pe I 환 자 (60 g / d a y 의 MCT 에 의촌하는 환자)에게서 ap o p ro te i n B 합 성의 2 차 주 요 경로 는 IDL 을 경 유해서 합성됨이 관찰되었다. Ty pe N 환자의 경 우는 ap o rpr o te i n B 합성 이 a2-VLDL 경 로를 동해 서 IDL 형 태 로 직 접 합 성 되 며 또한 (3- delip ida ti on 경 로를 통해 서 /3- V LDL 이 합성되므로 a p o p ro t e i nB 의 합성은 정상인의 2~3 배나 되는 높 온 양 을 합성하는 비정상적인 현상이 초래된다. 또한 VLDL 이나 IDL 법위내의 ap o p ro t e i nB의 분해속도도 T yp em 환자에게서 상당히 느리 다. Ty pe N 환자의 병 은 lip o p ro te i n 대 사에 장애 가 있 는 것 이 지 lip o p ro te i n 분자의 구조상에 이 상이 있는 것 은 아니 라고 본다. 또 한편 T yp eN 환자에게서 VLDL 내의 a p o p ro t e i nE 에 양적 • 질 적 변화가 있다는 보고도 있다 .180) 1 마 동위 원소 처 리 된 VLDL 내 의 ap op ro te i n B 의 합성 분해 율은 125I 동위원소 처리된 LDL 내의 a p o p ro t e i nB 와 바교한 결과가 다음표에 요약되어 있다. 이 표의 수치도 VLDL-B p ool 에서 추정한 것이 므로 미 교하는데 약간의 문제 접 이 있 다. 181-4) VLDL-B 의 분해 도 hy pe rlip o p ro t ei n e mi a 환자에 게 서 LDL-B 로 전환되 지 않고도 직 접 이 루어 질 수도 있 다고 하였 다. 181-2) 이 와는 반대 로 FH (fom i lial hyp e rcholeste r olemi a) Homozy go ts 에 서 상당량의 VLDL 과 무관한 ap o p ro te i n B 가 합성 된다고 하였 다. 이 ap o p ro t ei n B 는 LDL-B 합성 에 필수적 인 물질이 다. 184) LDL 합성 분해 울에 관한 kin e ti cs 연구가 여 러 연구자들에 의 해서 ;

표 5 Ap o p ro te i n B kin e ti cs 의 쳐 도 99)

이 루어 졌 다. 142), 168), 170), 181- 90 ) 동위 원소로 처 리 된 LDL kin e ti cs 연 구 는 두 부위 (two comp artm enta l ) 모델연구에 서 잘 보여 주고 있 다. 이 두 부위는 혈장과 혈장 이외의 부위를 말한다(표 5 참조)． 이 연구 에 대한 결과는 LDL-B 의 합성과 분해는 혈장부위에서 이루어지며 LDL-B 는 역으로 · 두 부위 사이에 분포되든가 아니면 교환된다고 앴 다. LDL-B 의 kin e ti cs 척 도(p arame t er) 도 표에 제 시 되 였 다. 이 표는 정 상인과 FH 환자에 서 12s1 동위원소로 처 리 된 LDL 을 사용하여 서 두 부위에서 연구되어전 것이다. FH 환자에게서 LDL-B 분해에 결 함이 있는 것 은 LDL po ol 크기 와 무관한 것 으로 본다. 181- a> LDL-B 의 합성 은 FH Homozy go te s 시 중가되 며 FH Hete r ozy go t e 에 서 는 약간 증가되든지 아니면 정상으로 유지된다 .168),180),1 8-1) Ni cot i nic ac id 는 LDL 합성 을 감소시 키 는 것 으로 나타났으며 187)

VLDL 과 LDL 을 차례 로 delip ida ti on 시 키 면 ap o p r ote l n B 가 이 들 입자에 나타난다. 이전 과정에서 이루어지는 것은 보나 입자의 크 기가 크고 가벼운 것으로부터 입자의 크기가 작고 무거운 것이 생 성되는 것이다. 이러한 상호전환과정에서 중요한 현상온 생 성된 각 각의 입 자내 에 는 ap o p r ote i n B 분자들이 선구체 로서 함유되 어 있 다 는 것 이 다. 그러 므로 lip o p r ote i n 의 입 자의 크기 가 작아질수록 이 들 은 ap o pr ote i n B 로 차차 강화되 어 가고 있 다. 평 군 크기 의 LDL 입 자내 에 함유된 ap o p ro te i n B 의 평 균 농도는 평균 크기의 VLDL 입자내에 보다 및 배 높은 양이 함유되어 있다. 아러한 a p o p ro t e i nB 의 농도중가 현상에 대한 생리적인 중요한 뜻 온 알려져 있지가 않다. 이 현상온 아마도 결과적인 분해에 영향을 미칠 수도 있다. 이 분해과정은 각 조직의 세포표면에나 또는 효소 에 lipo p ro te i n 의 recep tor 부위 와 lip o p ro te i n 사이 에 서 의 상호작용 이 포함되어 있다. 그러나 사람의 혈액은 조직으로 LDL 을 이동시키는 특정한 부위 로 알려 져 있 지 않다• 간을 갈라낸 (hepa l ecto m y ) 돼 지 에 게 서 LDL-B 의 분해가 지연되지 않았다 .191) 이 현상은 LDL-B 분해장소는 간 보다도 말단조직으로 생각해 볼 수 있다. 이 생각은 조직세포배양 에서 뒷받침된다. 조직배양시 및 종류의 세포표면에 recep tor sit e 가 있는 것으로 나타났으며 궁극적으로 LDL 이 분해되는 것으로 나 타났다. 192- 3 ) 또한 LDL 이 recep tor sit e 에 결합되면서 동시 에 그 부 위 의 fibr oblast 내 에 3-hy d roxy - 3-meth y lg l u ta ryl - CoA 효소활성 이 저하되었음이 관찰되었다. 그란데 FH 환자에게서는 LDL 의 recep tor s it e 에 고도의 찬화력 이 결핍되어 있거나 전연 없었다고 보고되었다 .192-3) 또한 FH 환 자에 게 서 LDL 이 recep tor sit e 에 결 합된 후에 fibr oblast 내 로 LDL 이 융화될 수 없다는 보고가 있으며 , 194> LDL recep tor 연구에 대 한 문현고찰도 발표되 었 다. 195) 이 상의 모돈 보고를 종합해 서 VLDL-LDL ap op r o te i n B 의 인체 내 에 서 의 주요 대 사경 로를 묘사하여 보았다. apo p r ote i n B 는 VLDL 에 영합되어서 혈액으로 듈어간다. 그래서 지방울 제거하는 과정

을 통해 서 LDL 로 전환된다. 그러 므로 LDL 은 VLDL 대 사과정 의 마 지 막 생 성 물질이 다. 혈액 으로부터 ap o pr o te i n B 의 재 거 는 LDL 형 태 의 입 자로서 이 루어 진다. 여 러 형 태 의 Iip o p ro te ine mi a 질 병 상대 에 서 는 여 러 양의 ap o pr o te i n B 가 IDL 이 나 LDL 에 결 합해 서 혈 액 으로 들어가며 또한 혈청으로부터 a p o p ro t c i nB의 재거는 VLDL 또는 IDL 의 비 중범 위 내 의 lip o p ro te i n 으로서 직 접 재 거 된다. (3) Ap o lip o p r ote i n C 1) 물리적 특성 A p oC 는 혈청 l ip o p ro t e i n 내에 촌제하는 분자량이 낮은 단백질 군이다. 사람에게서는 세 종류의 A p oC 가 존 재한다. 죽 Ap o C- I , Ap o C-II, A p oC - · l!I이다. 이 셰 종류의 아미노산 구성과 배영순 서 도 보고되 어 있 다. 196-9) 이 들 단백 질은 2mole, ! mole 의 sia l i c acid 를 각각 함유하고 있 으며 나머 지 한 종류는 sia l i c acid 를 함유 하고 있 지 않다. 이 세 종류의 ap o p ro te i n 은 수용액 에 녹는다. 아 둘 C-lip o pr o te i n 은 인지 방, ph osph ati dy lc holin e , sph in g o my e lin 또는 lys o p h osph ati dy lc holin e 과 결 합된 단백 질 지 방 복합체 로 촌 재한다. 10 1) ,200 내) Ap o C t:-J:백 질은 특히 중성 지 방을 많이 함유하고 있 고 lip o p ro tc i n 의 대사에 중요한 역할이 있다. 특히 A p oC-II 는 간세포 밖에 존재 하는 lipo pr o te i n lip a se 에 의 해 서 이 루어 지는 중성 지 방의 가수분해 를 위해서 필요한 특정한 조요소 (co fac t or) 로써 작용한다. 204- 6 ) 또 한 인지방은 지방의 원만한 분해를 위해서 필요하다고 본다. 또한 Ap o C-I 이 lipo p r ote i n lip a se 의 활성 을 위 해 필수물질 이 라고 보 고되 었다. 207-8) 또한 Ap o C-I 이 LCAT 를 활성 화시 킨다고 보고되 었고, 154) Ap o C-II 는 lip o pr o te i n lipa se 의 작용을 방해 한다고 보 고되었다 .211) 그러나 A p o 앉 1 모든 세 종류는 중성지방이 여분 으로 촌재할 때 중성지방의 가수분해를 부분적으로 방해한다고 한 다. Ap o C 의 lipo pr o te i n 대 사에 대 한 인상적 인 모든 역 할 때 문에 Ap o C 는 혈장 lipo pr o te i n 의 〈기 능적 인 (fun cti on al) n p o p ro t e i n 〉야

라고 때때로 불린다. 2) Lip o p ro te i n 내 의 Ap o C 정상 철청 내의 A p oC - II 와 Ap o C-lll 함유량은 각각 약 5mg /d l 와 I 4 m g / dl 이다 .2 0 8),210) 이 두 단백질의 혈장내 수준은 고중성지방 혈증 간자 에게서는 증가된다 . 그러나 VLDL 에 함유된 단백질 매 gr 팅 - Ap o C- II 의 양과 lip o pr o te i n lip a se 의 활 성 화되 는 양은 고중 성지 당 일 중환 자에게서 감소된다. 이 현상은 아마도 이러한 환자에 게서 VLDL 분해과정에 손상 이 온 것으로 생각해 봅 수 있다 .210.、 또한 고지방혈증환자에게서 이차적인 영향으로 A p oC - Il 의 전핍 증이 현저해졌다고 보고되었다 .211) A p oC 의 다양한 양이 모든 혈장내에 존재하는 lip opro t e i n 내에 서 발견된다. A p oC 는 ch y lom i cron 내의 총단백질 중 60% 를, VLDL 단백질 의 40~80% 를, HDL 단백질의 2~10% 를 접유하며 LDL 단백 질 에 는 흔적 량으로 존재 한다. 153) 여러 수준 의 비중 범위내 의 VLDL 단백질 중에 A p oB 에 바교한 Ap o C 의 함유량을 비 교해 보면 VLDU 니 입 자크기 가 작고 비 중이 높으면 입자의 크기가 큰 것과 입자가 가벼운 것에 비해서 Ap o C 의 함량이 비교적 적다. LDL 내에는 A p oB 에 비교해서 극히 소량 의 Ap o C 량이 존재 한다. 153) LDL 은 VLDL 로부터 전환되 는 것 이 므 ­ 로 대 부분의 LDL 내 의 Ap o C 는 VLDL 로부터 전환될 당시 에 이 동 된 것이다 . 사람이 기 아시 에 는 혈청 내 에 서 apo lip o pr o te i n C 는 주로 VLDL 과 HDL 내에서 발견되는데 주로 HDL2 (1. 063~ 1. 125 g / ml) 에서 발 견된다. 108) 그러 나 Ap o C 는 VLDL 단백 질의 50% 를 차지하며 HDL 단백질의 5% 밖에는 점유하지 않는다. 그러나 기아시에는 이 단백 질이 VLDL 과 HDL 사이에서 군등하게 분배된다. 기아시에 혈청내 에서 이러한 군등분배는 HDL 단백질질량이 VLDL 단백질질량에 비 해서 150m g%나 되며 VLDL 단백질질량은 단지 10m g%로 되기 때 문이다. 그러나 고중성지방혈증 환자에게서는 A p oC 단백질이 HDL 로부터 VLDL 로 재 분포된다. 210)

다양한 연구컬과가 VLDL 과 HDL 대사와 An oC 와 관련해서 전 행 되 었 다. 유도되 어 전 al: menta r y lip e mi a 때 에 Ap o C- II 는 HD L 에 서 chy lo mi cr on 으 로 이 동되 었 다. 이 때 에 Ap o C- II 는 !j p o pr · ote i n lip a se 의 활성 제 로 축정 되 었 다. 21 2 ) 또 한편 chy lo mi cr o n 이 사 라지는 것은 효소활 성제 단백질 (ac ti va t or p ro t e i n) 이 HDL 로 되둔 아 가논 현 상과 관련되었음이 관찰되었다. 또한 먼처 12 기 동위원소로 처리된 VLDL 을 혈청내에 주입시키고 그 혈청 에 he p ar i n 은 수 입 시 켜서 지방분해 문 시도해 보았을 대 VLDL 내의 중성지 망이 신속 히 감소되는 현상이 나타났으며 , 동위원소로 표 시 되 어 전 Ap o C- ll 와 A p oC- 1[가 HDL 로 이동되었다 . 그런데 6 시간 후에 새 로운 VLDL 이 혈액내로 주입되었을 때 A p oC - II 와 A p oC - IlI 도 다시 VLDL 로 이동되어 들어갔다 .167) 이 연구에서 제시해 주는 사실은 Ap o C 분자도 chy lo mi cr on 에 서 VLDL 을 거 쳐 서 HDL 로 이 등되 어 지 며 중성 지 방함량이 높은 lipo p ro te i n 의 분비 , 분해 동안에 다시 HDL 에서 VLDL 로 되돌아가는 여현상이 나타난다는 것이다. 3) A p oC 의 대사 A p oC 의 인체내에서의 대사과정에 대한 충분한 실험치가 없기 때문에 대사나 경로를 분명히 정리할 수가 없다. 그리고 A p oC 의 소립자, 죽 C- I , C-lI, C- ll[로 나누어전 대사경로는 더구나 알 려져 있지 않다. 그러므로 A p oC 를 묶어서 논의하기 로 한 다. 실험 쥐에게서 관찰되어전 바에 의하면 장내에서 새 로이 합성되 어 분비되는 A p oC 양은 극히 소량이거나 흔적량 정도라고 하였다 . 1 64 ) A p oC 는 분명히 간에 의해서 합성되고 분비되는 것으로 생각한 다. 164) 간 절편을 동위원소로 처 리 된 아미 노산으로 pe rfu s e 하면서 이 간에 서 VLDL 과 HDL 을 유리 하여 보면 이 lip o p ro t ei n 내 에 동 위원소를 포함한 A p oC 가 함유되어 있다. 그렇지만 이 결과로 는 A p oC 가 VLDL 이나 혹은 HDL 또는 둘 다 함께 간으로부터 분비되었는지에 대해서 분명하지가 않다. A p oC 는 abeta l i po p ro - ;te i n e mi a 환자나 HDL 결핍자, Tang ier dis e ase 환자의 혈장내 에 서 발견된다. 126),160) 이 관찰은 Ap o C 대 사가 Ap o B 와 Ap o A 대 사와

무관하다는 처 도를 보여 주고 있 다. 쥐 에 게 서 Ap o C 는 go lgi cist e r -nae 로 부터 유리 된 VLDL 입 자에 서 유리 되 었 다. 213) 이 현상은 분명 히 A p oC 가 합성되는 세포내의 부위와 g ol gi가 연결되어 있다고 보며 그래 서 go lg i 내 에 서 새 로이 탄생 되 는 lip o pr o te i n 과 Ap o C 가 관련이 있다고 생각된다. 1 25 1 동위원소 처리된 VLDL 을 혈청이나 HDL 과 함께 배 양시 키 면 VLDL 내 의 Ap o C 의 특 정 활 성 은 감소되 며 반면에 HDL 내의 묵 정 활 성은 증가되었다 .17 1) ,214) 이 렇 게 A p oC 의 VLDL 과 HDL 사이에서 상호교 환 되는 방법이나 기전에 대 해 서는 알 려진 바가 없다. 그전대 이러한 A p oC의 VLDL 과 HDL 사이에서의 상 호 교환현 상은 인지방과는 관련없이 이루어진다고 보지만이 교환이 적합하게 이루어지기 위해서는 인지방의 참여가 완전히 배제될 수는 없다 .214) 1251 동위 원 소 처 리 된 VLDL 과 lip o p ro te i n lipa se 함량이 높은 혈 장의 in v i t ro 연구에서 배양하는 동안에 VLDL 로부터 HDL 로 이 동되는 A p oC 의 양은 중 성지방 가수분해 양과 비례한다고 하였 다. 171) 배 양하는 동안에 VLDL 내 의 12s1 동위 원소로 처 리 된 Ap o C 의 독 정 활 성은 정상 혈청과 배양한 입자와 유사한 현상이 나타난 것 으 로 보아 VLDL 로부터 HDL 로의 A p oC 의 이등을 중성지방 가 수분해와 관련해서 살펴보면 이는 결과적으로 이동되어전 정량에 기인된다고 본다. VLDL 내 에 함유된 중성 지 방의 80% 를 가수분해하고 난 후, VLDL 입자내에 함유된 A p oC 불 화학적으로 측정해 본 결과 본래 입자 에 함 유된 양의 7% 밖에 남아 있지 않았다. 이 현상에 미루어 생 각해 보면 입자내에 포함된 A p oC 의 모든 양이 인지방이나 또는 전체 입자표면에 결합되어 촌재하며 그래서 A p oC 의 농드는 지방 가수분해로 인해서 입자가 작아지니까 표면적이 본레의 1/5 르 감소 되 므로 Ap o C 양도 따라서 감소된다고 추측해 볼 수 있 다. VLDL 내의 A p oB 는 지방분해 동안에 이동되는 것도 전연 없으므로 Ap o B 의 표면에 농도도 3 배로 증가되었다. 그러므로 지방분해과정 동 안에 VLDL 입자 표면적에 Ap o B : A p oC 의 농도비례를 비교해 보 떤 15 배 로 증가하였 다. 172)

Lip o pr o te i n 입 자내 의 Ap o B 와 Ap o C 는 각각 다른 대 사과 정 에 서 중요한 역 할이 있 다. 죽 조 직 세 포 와의 상호작용과 lipo p ro te i n lip a se 부위와의 상호작용을 각각 한다. 관 찰 되 어 전 바 와 갇 이 지 방 분해과정 동안에 l i p o p ro t e i n 표면의 A p oB 와 A p oC 의 함유량의 년 화 는 여러가지의 대사과정 윤 통 해서 결 과 적으로 l ip o p ro t e i n 의 붑 해를 전정해 주 게 된다. Lip o pr o te i n 내 에 존재 하는 Ap o C 의 전 합 상 대 와 분리 되 는 과정 또 는 교 환 되는 과 정 의 물리 화학적 목성은 아 직 찰 알려져 있지 않 다. A p o C 는 인지 방 과 안 정된 복합체를 이 루 지 만 이 러한 유사한 복 합체가 이들의 대사 동안에 l ip o p ro t e i n 내 에 생성되는지에 대해서 는 아 칙 까지 증명 되 지 않았다. Ap o C 의 subunit s 믈 유리 해 보는 시도가 이루어졌으며 또한 중 성 지 방 함 량이 높 은 l ip o p ro t e i n 분 자 로 부터 A p oC 가 유리되는 과정에 대한 실 험이 시도되었다. 12s1 동위 원소로 처 리 된 VLDL 입 자 를 혈 청 이 나 다른 lip o p ro te i n 이 없는 상태 에 서 정 제 된 lip o p ro te i n lip a se 와 함께 배 양시 켰 다. 17 3 ) 이 결 과 지방분해 정도와 관련을 지어 볼 때 VLDL 로부터 Ap o C 를 이동시키는 과정에는 배양체계내에 혈청 의 존재가 아무런 영 향을 미치지 못하였다. 그러므로 이 실험의 결과는 A p oC 의 분 리 는 오로지 부분적으로 가수분해된 입자의 상태에 의 존 하는 것 으 로 결론을 내릴 수 있다. album i n-bu ffe r 내에서 발 견되어전 A p oC 의 일부는 지방과 결합되었을 것으로 본다. 왜냐하면 이는 밀도가 I.04~ 1. 21 g /ml 범위내의 입자에서 유리되었기 때문이다. 그리고 나머지는 지방과 결합이 찰 되어 있지 않는 것으 로 보며 이는 밀도 가 1.21 g /ml 보다 큰 입자에서 발견되었다 .173) 또 다론 연구에서는 VLDL 입자가 합성될 때 여러 구성성분에 동 위원소 처리를 하였다. 죽 인지방에 32 p동위원소를 처리하였으며 콜레스데를에는 3H 를 부착시켰고 중성지방의 지방산에는 14C 을 부 착시켰다. 그리고 A p oC 에는 125I 를부착시켰다. 그결과 지방 분 해 가 시 작됨 에 따라서 지 방과 ap o p ro te i n 은 복합체 를 이 루는 운명 이 라는 것이 발견되었다. 인지방의 일부는 주로 ph osph ati dy lc holin e 온 lys o com p ound 로 가수분해되었고 이는 밀도 〉 I.2l g /ml 의 것에

저 albumi n buff er 입 자와 결 합 되 어 있 었 다. 또 다론 VLDL 부위 의 인 지 방, 주로 lecit hi n 과 sp h in g o my e li n 이 함유된 것 은 VLDL 밀 도법위로부터 이동되었으며 밀도범위가 1.04~1.21 g /ml 입자에서 발견되었다. 그리고 VLDL 입자내에 함유된 중성지방의 50% 가 가 수 본해 되었을 때 비로소 소량의 콜레스 데몰이 이동되었다. 지방의 분해 가 더 전행 됨 에 따라서 주로 unest e r if ied 콜레 스테 롤이 VLDL 로부터 밀도가 I.01~1.2I g / ml 범위내의 bu ff er 입자내로 이동되었 다. 이 연구에서 보여준 결과는 중성지방 함량이 높은 lip o p ro te i n 으로부터 A p oC 가 이동될 때는적어도부분적으로라도 밀도의 범위 가 1.0 4~ I. 2I g / ml 인 소량의 지방-단백질 복합체의 형태로 되어전 다고 본다. 혈청 이 존재할 대에는 VLDL 로부터 이동되어전 Ap o C 는 주로 HDL 과 함께 존재하는 것으로 발견되었다. 이는 아마도 단백 질과 lip o p ro te i n 사이 의 상호작용 때 문으로 본다. 215) 이상의 결과와 유사한 연구결과가 쥐의 십장을 대상으로 실험했 울 대 나타났다 .216) 이상의 모든 결과를 기초로해서 볼 때, lip o p r· o t e i n 입자들 사이에서 결합되었다, 분리되었다 하는 동적인 관계 (dy n ami c rela ti on) 에 있 는 것 으로 볼 수 있 는 Ap o C 는 분명 히 lip 0 · pro t e i n 입자에서 수용액 중으로 이동되는 것으로 미루어볼 수 있 으며, 이것은 A p oC 의 lip o p ro t e i n 내와 수용액내에 농도의 평형상 태 (eq ul ib r iu m s t a t e) 를 제 시 해 볼 수 있 다. 이 런 견지 에 서 보면 lipo · pro t ei n 의 표면 에 촌재 하는 지 방의 독수한 confi gu rati on 아 Ap o C 의 길 함평 형 (associa ti on con s t an t)을 결 정 해 준다고 본다. 중성 지 방 함량이 높은 !ipo p ro t ei n 은 Ap o C 분자에 대 한 고도의 찬 화력 이 있 으며 이 lip o p r ot e i 1 1 내 의 지 방의 분해 가 lip o rpo ',ein lipa s e 에 의 해 서 진행 됨 에 따라서 천화력 이 차차 감소되 다가 lipo p ro te i n 입자가 LDL 로 되면 이 친화력은 최소로 된다. A p oC 와 lipo p r ote i n 사이의 상호관련이 다음의 그림으로 표시되 었다(그림 3 참조 ). 사람의 혈청내의 Ap o C 의 대사의 k i ne ti cs 는 12 탄동위원소로 처 리 된 VLDL 을 사용하여 서 연 구되 었 다. 153), 167-9), 179) 다음 그림 에 서 보여 주듯이 multic o mp a rt m enta l 모델을 사용하여

: I

서 1251 로 처 리 된 VLDL 의 대 사과정 이 정 상인과 hy pe rlip o pr o te i n - em i a 환자에게서 연구되었다(그 립 4 참조 ). 이 연구 결과 혈청 내의 A p oC 입자의 분해율은 1.5~2.5/ 일이며 Ap o C 의 반감기 는 10~ 18 시 간 사이 였 다. 168-9), 179) 이의 합성률은 A p oC 가 VLDL 로 들어가면 10 0~400 m g /일 이며 만인에 HDL 로 둘 어가면 150~ 660 m g / 일이었다. 그리고 정상인이 나 hy pe rlip o p ro te i n e mi a 환자에 게 서 의 합성 이 나 분해 에 서 일정 한 차이 문 나타내 지 않 았다. 179) A p oC 의 분해 에 대해서 아는 바가 거의 없다. 그러나 중간 크 기 의 Iip o pr o te i n 분자 와 LDL 은 극히 소량의 Ap o C 를 함유하고 있 으며 이 두 종류의 l i p o p ro t e i n 은 순환하고 있는 혈액으로부터의 Ap o C 소멸 (clearance) 에 아주 작은 역 할이 있 다고 생 각한다. HDL 이 A p oC 소 멀 에 주요 운반체로서 작용한다. 그러나 정상인의 혈 액내 A p o C 의 반감기는 2 4 시간 이하이며 이와 비교해서 Ap o A-I 괴- A p oA - II 의 반감기는 5.0 시간이다 . 이와 같이 A p oA 와 Ap o C 의 반감기의 차이 를 설명해 줄 수 있는 가능성은 A p oC 가 수명이 짧은 HDL 입자와 호의적으로 결합되 기 때문이다. 그러나 아직까지 이 가설을 지 원해 줄 자료가 없다. 좀 다르게 설명해 보면 순환되는 혈액으로부터 A p oC 의 소털은순환되면서 이 루아지고 A p oB 와 A p oA 에 직접적으로 이루어진다. 이 가설에 의 하면 Ap o C 의 소털은 중성 지 방 함량이 높은 Iip o pr o te i n 과 HDL. 사이에시 이동되는 단계에서 이루어질 수도 있다고 보거나 또는 수 ­ 용성의 형태로 이루어질 수도 있다고 본다. 그러나 이 가설 역시 실업으로 증명 되지는 못하였다 /15)

이에 대한 실험정보가 거의 없다. (4) Ap o lip o p r ote i n E 1) 울리적 톡성 및 lip o p r ote in 내의 Ap o E Argi ni n e 함유량이 높은 단백 질인 Ap o E 가 사람의 혈청 내 VLDl- 로부터 유리되었으며 이의 분자량은 약 33,ooo dal t cns 이 다 . ~17- 20) 전체 아미 노산의 약 10% 를 접 하는 217 - 20) 이 물질은 및 종 유 의 다른 형대로 촌재한다 .ISO),220) 그러나 여러 형태의 Ap o E 사이의 구 성이 나 구조적 차이는 아직까지 결정되지 않았다. Ap o E 의 정 상인의 혈청 내 수준을 전기 적 면역 방법 (ele ctr o im muno assn y)에 의 해 분리 해 보면 약 10mg % 이 다. 그리 고 아 양온 Ty pe I[ 과 Ty pe V h yp er lip o p ro t e i nem i a 환자에개 서 2 배 로 증가된다 . 116),22 1) A p oE 는 VLDL 과 . HDL 내에서 발견되며 사람의 VLDL 내의 단백 질 양의 약 13% 를 점유한다 .162) 또한쥐의 HDL 단백 질 의 20~25% 룬 접유한다. A p oE 는 원래 VLDL 과 결합되어 있으며 또한 작은 입자 162),222) 와 결합이 되어 있고 또 HDL/23) 와도 결합이 되어 있다. 쥐의 HDL 단백질 중 20~25% 가 A p oE 로 구성되어 있 다 . Ap o E 의 쥐 의 혈장내 수준은 radio i m muno assay 방법 에 의 해 서 측 정 되 엇 다• 138)'224) lipo p ro te i n 내 의 상당량의 Ap o E(3o~ · i O% ）가 한 번 의 조 원십분리에 의해서 본래의 위치에서 분리되어 나오며 수 로 밀도가 . 〉 1 .2I g /ml2 23-4) 의 수용성 단백질과 함께 발견된다. VLDL 의 Ap o E 의 수준은 Ty pe I[ h yp erl ip o p ro t e : nem i a 1 ~ ) 환자 에게서 증가되며 또한 콜레스테롤 섭취로 인해서 비정상아 킨 lip o pr ote i n 내 에 도 증가되 어 있 다. 225) Ty pe III hy pe rlip o pr o te i n e m ; a 환자의 혈장내에서도 콜레스테몰 es t er 양은 풍부하며 중성지방 양 온 적 은 P-mobil it y 의 VLDL 입 자가 병 적 인 lip o pr o te i n 으로 발견 된 다. 219) 이 경 우 p-m obil ity 의 VLDL 내 에 단백 질 양의 20% 가 Ap o E 로 구성되어 있다. A p oE 의 정밀한 분석, 죽 Ap o E-I, Ap o E- I I, A p oE -· ill가 ,ele ctr ic foc usin g 에 의 해 분리 되 었 다. 180) Ty pc IlI 환자의 p-V LDL

내에는 A p oE - IlI 가 결핍되었는데 정상인의 VLDL 내에는 전체 Ap o E 양 중 39% 가 A p oE-Ill 라는 것은 홍미로운 일이다 .180) 2) 대사 pe rfu s ed 된 쥐 간으로부터 유리 된 신생 Iip o pr o te i n 내 에 는 Ap o E 가 전체 HDL 의 단백질 중 50% 이상이나 구성하고 있으며 또한 VLDL 내에도 상당량 발견된다 .131-a i, 163) LCAT 가 방해를 받으면 대 부분의 Ap o E 는 HDL 내 에 서 발견 이 된다. 163) 알코올성 간영 환자 나 LCAT 결핍 자에게 있어서 HDL 의 수준은 감소하나 HDL 내의 단백 질 의 ,J o % 정 도가 Ap o E 로 구성 되 어 있 다. 225 - 7) 한편 VLDL 내 에서는 A p oE 가 발견되지 않는다. LCAT 결핍환자로부터 온 혈청 윤 LCAT 와 함께 배 양시 키 면 Ap o E 는 HDL 로부터 VLDL 로 옮겨 진다. 이와비슷하게 알코올성 간염으로부터 치료된 후에도 HDL 단 낵질내의 A p oE 함량은 1% 로 떨어지며 칭상량의 A p oE 가 VLDL 에서 발견된다 . 226 ) VLDL 이 lip o pr o te i n lip a se 에 노출이 되 면 대 부분의 Ap o E 는 부분적으로 분해된 입자로 남아 있게 된다. A p oE 의 함량이 높은 단백질의 약 70% 가 지방분해가 이루어지고 난 후의 입자와 결합되 어 서 발견 된다. 171-2) 정 상인의 혈 청 내 pre -beta mobil it y 의 VLDL 에 서 는 Ap o E 양이 증가된다. 219),222) 그러 므로 Ap o E 는 중간 Iip o pr o te i n 의 ap o pr o te i n 함량에 현저한 공헌이 있을 것으로 본다. 그러나 아직까지 극히 소 량의 A p oE 가 LDL 내에서 발견된다. A p oE 는 LDL 을 형성하거 전에 중간 lip o pr o te i n 범 위 에 서 이 동되 거 나 또는 일부의 IDL 입 자내 에 다량 촌재하며 이는 순환혈액으로 소멀되어서 LDL 로 전환되는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 쥐에 있어서 12 인동위원소로 처리 된 VLDL 로부터 A p oE 를 HDL 로 이동시키는 것에 의해서 VLDL 이 분해되어진다 .1 7 5-6) 그러나 이동되어지는 양을 분석하기는 불가 능하다. 1 피동위원소 처리된 A p oE 가 다량 함유된 사람의 VLDL 의 단백질 부위를 사람의 혈청과 혼합해 보면 동위원소 활성의 20 %가 VLDL 에 서 발견되 며 50% 는 HDL 그리 고 30% 는 혈청 단백 질

〉1. 21 g /ml 범위 것에서 발견되는 것은 홍미로운사실이다 .169) 쥐의 실험걷과에서도 이와 유사한 실험을 했을 때 동위원소의 혈청 내 분 · 포는 15%, 30% 그리고 55% 가 VLDL, HDL 그리고 밀도가 1. 21g / ml 입 자에 서 각각 나타났다. 175) 사람에게서 연구되어진 바에 의하면 VLDL 내에서 A p oE 의 분 해 와 합성 물(t urnover ra t e) 은 Ap o C 의 것 과 유사하다고 하였 다. 228} 이상의 연구에서 종합해 보면 A p oE 는 신생 HDL 입자와 함 께 순환되어 혈액내로 들 어오며 콜레스테롤의 에스텔화과정 동안에 VLDL 로 이 동된다. 그러 면 Ap o E 는 다시 HDL 로 되 돌 아가서 결과적으로 A p oE 의 대사는 혈청내에서 결국 A p oC 와 유사하게 된다. A p oE 의 역할이 중성지방 함량이 높은 VLDL 이나 IDL 입자내 에서 무엇인지에 대해서도 결정되어야 할 분야로 남아 있다. 그리 고, A p oE 의 합성과 분해율에 대해서는 더 연구되어야 한다. (5) Ap ol i po p ro te i n D (Thin lin e pro te i n ) Ap o D 는 일명 thi n lin e 단백 질 이 타고 하며 이 는 HDL3 로부터 유 리 되 었고 이 의 분자량은 22, 700dalto n 이 다. 229> Ap o D 는 HDL 밀도 법위내에 존재하는 단백질 중에 소량의 단백질이다. A p oD 에 부과 해서 A p oA-][ 가 역시 HDL 로부터 유리된 th in li ne 단백질로 이 름지어전다 .230) 그러나 A p oA-][ 는 A p oD 와 다르다. A p oD 에는 아미노산인 c y s ti ne 이 결핍되어 있다. Kos t ner232) 는 사람의 Ap o HDL 에 서 sep h adex 와 DEAE cellulose 로 chromato g ra p h y 에 의 해 서 thi n lin e 단백 질을 유리 했 다. 이 는 glu coasmi ne 을 함유하고 있 으며 COOH 끝의 아마 노산은 serin e 으로 판명되었다. 그러나 Kos t ner 는 이를 A p oA-][ 로 정의하였다. 그 리고 Kos t ner 는 이 단백질이 LCAT 의 활성제라고 보고하였다. 233) 또한 이 단백질을 HDL 에서 LCAT 작용 후에 형성되는 lys olecit hi n e 의 특정한 이동체로 제시하였다 .234)

(6) 기 타 Ap o lip o p r ote i n 요츠음 새 로운 ap o li po p ro te i n F 71- HDL 내 에 촌재 한다고 보고되 었 으며 이 의 분자량은 26, 000~30, ooo dalto n 이 다• 2m Ap o F 와 지 방과의 결합상태는 HDL 내에서 연구되어져야 한다 .215) 5 Lipo p ro te i n 구조의 모델 L ip o p ro t c i n 입자내 구성단백질의 위치와 지방의 비교위치는 확 실히 모른다. 물리화학적인 문제는 수용액 중에서 물에 불용인 지 방이 비 국성 (non• p olar) 을 유지 하는 것 이 다. 중성 지 방 함량이 높은. . 입자, 즉 VLDL 이나 ch y lom ic ron 에 대해서 중성지방의 핵십체를 구상해 볼 수 있다. 이러한 모델에서 중성지방과 콜레스데몰 este r 는 중십부에 우1 치하며 인지방, 콜레스테를 그리고 단백질은 표면 에 위치하게 된다 .16),33>,23s-1) Gus t a fs en23s) 은 단백질, 인지방, 유리 콜레스데몰의 양온 그 lipo p r ote i n , 즉 VLDL 표면을 덮기에 충분한 양이 존재 한다고 하였 다. 한편 Adam239) 은 중성 지 방이 lip o p ro te i n 입 자로부터 lip o p r ote i n , l ip ase 의 작용에 의해서 이동되면 입자의 크기가 길어지고 따라서 표면적도 좁아지니까 LCAT 에 의해서 표면적 물질인 콜레스데몰 로 이동된다고 제시하였다. 또 한편 고지방식을 섭취함으로 인해서 지방이 축적되떤 중성지 방의 가수분해가 일어나게 되어 VLDL 과 HDL 사이에서 Ap o C 가· 이동됨으로써 중성지방 입자의 크기를 조철할 수도 있다고 본다. 이때에도 반드시 인지방이 동반하지 않을 수도 있다. (1) LDL 모델 LDL 의 모델구조도 다음의 여러가지 측정방법의 결과 만들어찬 것 이 다. small ang le X-ray scatt er in g , 240) NMR 측정 , 241) 전자현마,

경 관찰 49),242-3) 중성자 확산장치 (neutr o n scatt er in g tec hniq u e)244 > 그 리고 이론적인 고려 등에 의하여 제시되었다 .245) Mate u 와 그의 동료는 2 l0) LDL 입 자의 sm: 1!1 ang le scatt er in g 연 구 에서 다음과 같이 결론지었다. LDL 입자내에는 전자의 분포밀도상 태가 높은 곳과 낮은 곳이 있는데 이 두 전자일도는 중간 밀도 부 위에 의해서 구분지어진다고 하였다. 이 방법에 의하면 이 연구자 논 전자밀도가 높은 부위 안과 밖에 단백질이 존재한다고 하였다. 그래서 이 전자에 의해서 LDL 모델(그립 5B 참조)을 재시하였다. 즉 인지방입자에는 b i la y er 가 있으며 이는 콜레스대문 este r , 콜레스 테를 그리고 중성지방이 이 인지방 b i la y er 에 참여한다고 하었다. 그리고 이 b i la y er 는 단백질주위를 둘러싼다고 하였다. 그리고 이 들은 다시 LDL 입 자를 중성 자 확산장치 (neutr on -dif fra cti on tec hniq u e) 에 의해서 관찰하였는데 LDL 입자 중십부에는 주로 지방의 hy d ro- carbon 이 존재 한다고 하였 다. 244) 또 한편 Fin e r 와 그의 동료들은 NMR Sp e ctr o scop y 에 의 해 서 241 ) LDL 입자내의 지방과 단백질 존재부위에 대해서 연구하였다 .241) 이 결과 LDL 입자는 t r i la y er 구조를 가지고 있으며 이는 단백질 주년 울 둘러싸고 있다고 하였다(그립 5A 참조).

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사 람 의 혈 장내의 LDL 입자구조와 치방의 상호작용에 대해서 tt7 mp e ratu re-dep e ndent tec hniq u e 에 의 하여 연구하였 다. 247) LDL 분 자는 온도변화에 따라서 분자내의 여러 구성성분의 배열상태가 달 ­ 타진다고 한다. 다음의 그림은 LDL 내의 지방의 분포현 황 이다(그림 6 참 조)． 온도 ­ 가 10° c 이하에서는 LDL 분자내의 구성성분의 배열에 변화가 오지 않는다. 콜 레스테롤 es t er 그림에서 보여주듯이 약 36A 의 두께로 집중적으로 찰 배열되어 있다(그림 6A 참 조)． 그러나 온도가 상승함 에 따라서 LDL 분자의 변질이 오며 분자내의 지방의 배열의 정연한 이 없어진다. 45°c 에서는 그립에서 보여주듯이 콜레스테롤 este r - 충이 무질서해졌으나(그립 6B 참조) 그러나 그 무질서의 정도에 있 어서는 지방분자의 온도에 어떤 제약이 있는 것으로 보인다. 그림 6A 와 6B 에서 보듯이 LDL 분자내에는 콜레스테롤 es t er 가 주요

치방구성성분이라고 볼 수 있다. LDL 지방의 약 18% 만이 유리콜레스데몰이며 LDL 의 중성지방의 대부분이 콜레스테롤 es t er 에 포함되어 있다. 대개의 인지방과 15% 의 유리 콜레 스데 몰이 LDL 분자의 바깥쪽에 존재 하면서 콜레 스테 롤 -es te r 주변을 둘러 싸고 있 다. 그러나 인지방과 유리콜레스테롤 두 성분이 모든 콜레스데푼 es- t er 의 외각을 둘러쌀 수는 없다. 그러므로 LDL 분자의 외각에는 .-apo pr ote i n B 와 국성 지 방이 상호작용하고 있 다고 할 수 있 다. 248-9) (2) HDL 모델 몇 종류의 HDL 모델이 알려 졌 다. low-ang le X-ray scatt er in g 에 의 해 서 HDL 입 자를 관찰해 보면 HDL2 와 HDL3 에 는 두 부분에 서 전 자밀도에 있어서 현저한 차이를 볼 수 있다 .250-4) HDL2 는 중심부위가 있고 이의 반경이 43A 이다. 그리고 의각을 둘러싼 부위가 있으며 이의 반경이 14A 이다. 이곳 의각에 수산화 된 인지방과 단백질이 있다. 인지방의 국성부위(p olar head) 의 넓이 가 약 11A 이며 255) 이 부위가 최의각에 촌재하는 것으로 보인다. 최 외 각에 존재하는 인지 방의 극성 (po lar) gro up 의 상호작용은 다음 그 립에 제시되었다(그립 7 참조). 다음의 그립 은 ap o lip o pr o te i n 과 ph osph ati dy lc holi ne 사이 의 상호 관련 기전을 개념적으로 도해한 것이다. 인지방 b i la y er 표면에는 양성 이 온 (zw itt er i on) 울 가전 국성 부위 군에 그 근처 에 있 던 전기 를

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떤 (charge d) 아미 노산의 sid e chain 의 반대 이 온이 서 로 정 전기 적 인 접 근 (elec t ros t a ticall y a tt rac t)을 하게 된다. 이 러 한 접 근 (a tt rac ti on) 이 극성부위(p olar head) 에 존재하는 물분자를 이동시키며 따라서 반 대로 전기를 떤 a p o p ro t e i n 의 아미노산이 극성부위로 접근해 오면 서 he li x 를 형성한다. 그러면서 접접 강한 상호관련이 인지방의 극성부위군과 ap o p ro te i n 사이에서 생간다. 동시에 단백질의 helix 가 간 쪽을 축으로 회전하여서 지금까지 소수성 (h y dro p hob i c) 면이 밖으로 되 었 던 것 이 안쪽으로 그리 고 찬수성 (hy d rop h il ic) 떤이 밖으 로 면하게 된다. IOI ) Sto ff el 과 그의 동료들은 256-7) HDL 분자의 표면적 의 반이 단백 질 로 덮여 있고 나머지 반이 인지방의 극성부위 g rou p과 콜레스테롤 에 의 해 덮 여 서 단충 (monola y er) 으로 정 렬되 어 있는 model 율 제 시 하 고 있다(그립 8A 참조)． 그리고 콜레스데몰 es t er 의 s t ero i d 핵은 입 자의 지방 부위에 존재한다. Assmann 과 그의 동료에 의 해 서 258-9) 또 다른 형 태 의 HDL 모델 이 제시되었다. 이는 지방물질이 존재하는 곳에 HDL의 단백질이

P~! HDL

마치 둥둥 떠 있는 것과 같이 제시되었다. 마치도 막 (membrane) 구조의 액 체 모자이 크 모델 (mosaic model) 과 유사하게 제 시 되 었 다 260) (그립 8B 참조). 이 그림에서 보면 지방충이 있는 곳에 단백질이 표면적 껍데기에 11A 정도의 두께로 덮여 있다는 사실이 X-ray sca tt er i ng 측정 에서 나타났다. 그런데 이 모델에서 보면 단백질 입자가 지방충 내로 상 당히 깊숙이 존재한다. 앞에서도 설명하였지만 Ap o A 단백질은 인지방과 결합되면 서 a-helic a l 구조가 단백 질구조중에 서 중가된다. 76),261-5) 이 ap o p r ote i n 은 인지방 없이는 중성지방과 결합이 거의 이루어지지 않기 때문에 분자내 의 인지 방이 대 단히 중요한 역 할을 담당하는 것 으로본다. 266-9) 모델 빌 딩 (buil din g ) 구조연구에 기 초를 두어 a-helix confo r mati on 형 성 이 인지 방과 ap op ro te i n 과의 결합을 위한 기 본적 인 기 전이 된 다고 본다면 heli ca l 구조의 어 떤 묵정 부위 가 Ap o A 와 Ap o C 의 인 지 방과의 결합부위 라고 제 시 된다. 270)

POLIR F.\ C E. 誕 숨〔E g닝홑品『？언_RESIDUES 33-53